Системний червоний вовчак (ВКВ) - системне аутоімунне захворювання невстановленої етіології, в основі якої лежить генетично обумовлене порушення імунорегуляторних механізмів, що визначає освіту широкого спектра органонеспеціфіческіх аутоантитіл до різних компонентів ядра і формування імунних комплексів, що викликають розвиток імунного запалення в тканинах різних органів. ВКВ характеризується генералізованим ураженням мікроциркуляторного русла і системної дезорганізацією сполучної тканини з шкірним, суглобовими і вісцеральними змінами.
Захворюваність ВКВ становить в середньому 40-50 випадків на 100000 населення в рік. Близько 20% пацієнтів хворіють у віці до 16 років. Частота ВКВ у дітей до 15 років становить 1 випадок на 100000. Співвідношення дівчаток та хлопчиків серед хворих становить 3-4,5: 1
Діагностичними критеріями ВКВ є: висипання в виличної області, дискоїдні висипання, фотосенсибілізація, виразки порожнини рота, артрит, серозит, ураження нирок, неврологічні порушення, гематологічні порушення, імунні порушення, антинуклеарні антитіла.
Вовчаковий гломерулонефрит (ВН) є одним з найбільш серйозних і прогностично значущих проявів ВКВ. Ураження нирок може розвиватися одночасно з іншими характерними ознаками цієї хвороби (артралгії, еритема-метелик, полісерозит), іноді може передувати їм або виникати через кілька місяців або років після появи перших ознак.
Механізм розвитку люпус-нефриту - імунокомплексний. Зв'язування антитіл до ДНК і інших аутоантитіл з базальноїмембраною ниркових клубочків веде до активації комплементу і рекрутування клітин запалення в гломерули.
За класифікацією ВООЗ, виділяють наступні морфологічні типи ВН:
I - відсутність змін в біоптаті;
II - мезангіальний нефрит;
III - вогнищевий проліферативний гломерулонефрит з ураженням менше 50% клубочків;
IV - дифузний проліферативний гломерулонефрит, але з залученням понад 50% клубочків;
V - мембранозний гломерулонефрит;
VI - склерозуючий гломерулонефрит.
Клінічна картина ВН так само різноманітна, як і морфологічна - від мінімальної персистуючої протеїнурії, що не впливає на прогноз, до найтяжчого швидкопрогресуючого ВН (БПВН) з набряками, анасаркой, нирковою недостатністю.
Залежно від тяжкості клінічної картини, перебігу і прогнозу виділяються наступні клінічні варіанти ВН (І. Тареева, 1985):
1) швидко прогресуючий вовчаковий нефрит (БПВН);
2) активний ВН з нефротичним синдромом;
3) активний ВН з вираженим сечовим синдромом;
4) латентний ВН (нефрит з мінімальним сечовим синдромом).
Швидкопрогресуючий ВН характеризує-ся нефротичним синдромом, гіпертонією (іног-да злоякісної), раннім (в перші місяці) раз-витием ниркової недостатності і вкрай небла-гопріятним прогнозом. Морфологічно зазвичай виявляють дифузний проліферативний віл-чаночний нефрит, часто з полулуниями, схожістю клінічної картини і перебігу з іншими швидко прогресуючими нефритами. У більшості хворих досить швидко (через 2-3 роки) настає летальний результат, однак сучасна тера-Пія може призупинити прогресування болез-ні. Частота швидкопрогресуючого нефриту серед усіх випадків волчаночного нефриту склад-ляет 10-12%.
Активний ВН з вираженим мочевимсіндромом: спостерігається приблизно у 1/3 хворих. Клінічна картина характеризується протеїнурією вище 0,5 г / сут, еритроцитурією, лейкоцитурией. Ерітроцітурія постійна, зазвичай спостерігаючи-ється в поєднанні з протеїнурією. Лейкоцитурия може бути як наслідком волчаночного воспа-лительного процесу в нирках, так і результатом частого приєднання вторинної інфекції сечових шляхів. Дослідження лейкоцитарної формули осаду сечі допомагає дифференциро-вать загострення люпус-нефриту (з вираженою лімфоцітуріей) від вторинної інфекції (коли в осаді сечі переважають нейтрофіли). Дуже висока лейкоцитурія завжди є наслідком третьому вторинної інфекції.
Як окремий варіант виділяють нефрит смінімальним сечовим синдромом: протеїнурія нижче 0,5 г / сут (субклінічна протеїнурія по І.Є. Тареевой), іноді невелика лейкоцитурія і еритроцитурія (поодинокі елементи в поле зо-ня), АТ нормальний, функція нирок збережена. В цьому випадку з екстраренальних проявів в картині хвороби переважають суглобовий синдром, серозіти, міокардит, іноді ураження ЦНС. Встановлення діагнозу при розгорнутій картині ВКВ рідко буває важким. Однак важливо имму--нологіческое підтвердження наявності LE-клітин і / або антинуклеарних фактора, антитіл до нативної ДНК. У випадках біопсії нирки достовірні-ми гістологічними ознаками є фібриноїдний некроз, гематоксилінові тільця, каріорексис.
Для активного ураження нирок характерні: наростання протеїнурії, нефротичний синдром, АГ, еритроцитурія, швидке погіршення функції нирок, високий титр антитіл до нативної ДНК, а також тромбоцитопенія, анемія і зниження рівня комплементу, високий рівень циркулюючих імунних комплексів. Зберігаються значення цих показників найбільш точно пророкують поганий результат.
Діагноз ВН в більшості випадків ставиться при наявності характерних клінічних та лабораторних ознак ВКВ: найчастіше це артралгії і артрити (деформується) дрібних суглобів, особливо кистей, і шкірні висипання, серед яких діагностичне значення має вовчаковий «метелик» - чітко окреслена еритема на щоках і переніссі. Характерні плеврит, пневмоніт, перикардит, ендокардит (частіше аортальних клапанів), ураження нирок і ЦНС, втрата маси, лихоманка.
З лабораторних ознак для ВКВ типові лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, підвищення ШОЕ, зниження титру комплементу (у хворих ВН), гіпер-g-глобулинемия. Діагностично значуще виявлення антитіл до ядерних компонентів - до нативної ДНК, гістонів і до структур рибонуклепротеіну. У хворих ВН антитіла до нативної ДНК виявляються частіше, ніж у хворих без нефриту. Sm-антитіла високо специфічні для ВН, але виявляються лише у 15-20% хворих.
Біопсія нирки допомагає уточнити морфологічний варіант ВН, особливо при персистуючої протеїнурії або персистирующем нефротичному синдромі (виявлення мембранозного ГН дозволяє проводити менш активну терапію), а при повільному зниженні функції нирок вирішити, чи йде мова про активний процес або про поступове склерозуванні нирок.
Багаторічні спостереження клініцистів і мор-фологов показали, що для визначення і вибору методу лікування важливий не тільки морфологічес-кий тип нефриту, а й наявність гістологічес-ких ознак активності або хронізації в біоптаті нирки. Глюкокортикоїди (ГК) і цитостатики в раз-особистих схемах і комбінаціях залишаються основою лікування ВН. Екстракорпоральних методів (плазмаферез, гемосорбція) є важливим допоміжним засобом і входять в програму лікування активного ВН [4]. Що стосується ГК, залишається колишнім положення про необхідність високих доз перорально або у вигляді пульс-терапії внутрішньовенно при активному ВН [3, 5, 11, 12]. Як і прежне-му зберігає силу комбінація ГК всередину з цитостатиками, частіше з азатіоприном, так як прийом циклофосфаміду (ЦФ) всередину небезпечний досить серйозними ускладненнями.
З цитостатиків при ВН можна використовувати циклоспорин А з розрахунку 3-5 мг на кг маси тіла протягом 7-24 міс у випадках, резистентних до всіх інших методів терапії. Потрібен особливий контроль за артеріальним давши-ленням, оскільки препарат може викликати зна-ве гіпертензію. Слід мати на увазі, що в деяких випадках особливо важкої ВКВ препарат виявляється ефективним в поєднанні з звичайно застосовуються при активному ВН до-зами ГК.
Лікування в залежності від морфологічного варіанту
Нефрит з мінімальними змінами. специфічна терапія не потрібна, терапію проводять відповідно до ступеня активності ВКВ
Мезангіальний люпус-нефрит. протеїнурія більше 1г / сут: пульс-терапія МП (по 1000 мг протягом 3-х послідовних днів) з подальшим призначенням преднізолону в дозі 0.5 мг / кг / сут. Протеїнурія менш 1 г / сут: проведення пульс-терапії ГК і імуносупресивні препаратами не показано.
Мембранозний вовчаковий нефрит з протеїнурією більше 3х г / сут (нефротичний синдром) і / або порушення азотовидільної функції нирок: на початку - пульс-терапія метилпреднізолоном (по 1000 мг протягом 3 наступних днів) в поєднанні з болюсним введенням ЦФ (0.5-1 г / м2) з подальшим призначенням преднізолону в дозі 1 мг / кг / сут. В подальшому - щомісячне в / в крапельне введення 1000 мг МП в поєднанні з болюсним введенням ЦФ (500-1000 мг / м2) протягом 6 міс. потім протягом 2-х років.
Мембранозний вовчаковий нефрітс протенуріей більше 3 г / сут - преднізолон 0.5-1 мг / кг / добу). При неефективності або наявності виражених побічних реакцій - призначення циклоспорину (3-5 мг / кг / добу).
Проліферативний вовчаковий нефрит (протеїнурія більше 1,5 г / сут, і / або еритроцитурія більше 10 в полі зору, і / або цилиндрурия, або порушення азотовидільної функції нирок). «Индукционная» терапія: спочатку - пульс-терапія МП (по 1000 мг на протязі. 3 днів) в поєднанні з болюсним введенням ЦФ (500-1000 мг / м2) з подальшим призначенням преднізолону 1 мг / кг / сут. В подальшому - щомісячне введення 1000 мг МП в поєднанні з болюсним введенням ЦФ (500-1000 мг / м2) протягом 6 міс, потім - 1 раз в 3 місяці протягом 2 років. При неефективності або наявності виражених побічних реакцій - мофетила микофенолат (1-2 г / сут).
Проліферативний вовчаковий нефрит (протеїнурія більш 1,5сут): преднізолон 0,5 мг / кг / добу в поєднанні з азатіоприном 2-3 мг / кг / сут. При неефективності або наявності виражених побічних реакцій - мофетила микофенолат (1-2 г / сут). Підтримуюча »терапія: ЦФ (болюсне введення 0.5-1 г / м2) 1 раз в 3 міс. азатіоприн (2-3мг / кг / добу). При неефективності або наявності побічних реакцій - мофетила микофенолат (1 г / добу).
Лікування ВН проводиться безперервно, які тривалий час і включає в себе два етапи:
1) терапію загострення, часто протікає з ураженням багатьох органів (зазвичай незабаром після початку хвороби); мета терапії - придушити активність процесу, зупинити його прогресування, домогтися ремісії або хоча б поліпшення (період індукції ремісії);
2) тривалу підтримуючу терапію. В обидва періоди основу лікування складають кортикостероїди і цитостатики.
1-й етап. Лікування активної фази повинно починатися якомога раніше. Іноді затримка з лікуванням навіть на 1-2 тижні (а при швидкому прогресуванні - на 4-5 днів) вже не дозволяє домогтися ремісії. При невисокій активності нефриту можна обмежитися преднізолоном в дозі 60 мг / добу протягом 2 міс з подальшим дуже повільним зниженням дози до підтримуючої. При більш активних формах, особливо при наявності клінічної картини БПВН і / або морфологічної картини дифузного ВН, необхідно до глюкокортикостероїдної пероральної терапії додати:
а) внутрішньовенне введення ударних доз метилпреднізолону (3 дні по 1000 мг, курси проводити щомісяця), знизивши при цьому пероральну дозу преднізолону до 30-40 мг / сут
б) цитостатики - всередину циклофосфамід - ЦФА (2-2,5 мг / кг) або азатіоприн (2.5-3 мг / кг) 3-6 міс або внутрішньовенно ЦФА 10-15 мг на 1 кг маси в 150-200 мл фізіологічного розчину 1 раз в міс (пульс-терапія) протягом 6 міс; при зниженні рівня клубочкової фільтрації нижче 30 мл / хв дозу препарату зменшують удвічі.
Синхронна програмна інтенсивна терапія. В основі синхронної програмної інтенсивної терапії (ЗВТ) лежить комбінація плазмаферезу (ПФ) і пульс-терапії (ПТ) метилпреднизолоном (МП) і циклофосфамідом. Механізм дії пов'язаний зі стимуляцією проліферації лімфоцитів, індукованої видаленням аутоантитіл за допомогою плазмаферезу і наступним придушенням стимульованого клону ударними дозами ЦФ. Послідовне, «синхронне» застосування процедур ПФ і ПТ в даний час можна розцінювати, як найбільш агресивну патогенетичну терапію ВКВ.
Розроблена в Інституті ревматології РАМН програма лікування найбільш важких форм ВКВ з ураженням нирок передбачає проведення на першому етапі 2-4 сеансів ЗВТ з інтервалами в 2-3 дня, в подальшому щомісячно проводиться 1 процедура ПФ з синхронної інфузією 1 г МП і 1 г ЦФ в протягом 6-12 місяців. Такий метод лікування у хворих з обтяженим плином вовчакового нефриту дозволяє збільшити 10-річну виживаність до 75% в порівнянні з 40% при застосуванні стандартної пульс-терапії.
Додавання цитостатиків дозволяє швидше знизити дозу преднізолону, однак при їх скасування її знижують повільніше. Підтримуюча терапія проводиться роками (не менше 2 років, але зазвичай значно довше), при цьому особливого значення набуває профілактика побічних ефектів.
Мікофенолату мофетилу (ММФ) є специфічним інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази, яка учаcтвует в синтезі пуринів. ММФ пригнічує проліферацію як Т-, так і В-лімфоцитів [1,2] і успішно застосовується для запобігання раннього і пізнього відторгнення трансплантованих нирок [3,4]. Поряд з імуносупресивної дії ММФ, встановлено його вплив і на неімунні клітини: він має антипроліферативну дію на клітини гладеньких м'язів судин [5,6], що, принаймні частково, пояснює позитивний ефект на хронічну судинну дисфункцію [7].
ММФ може застосовуватися не тільки як імуносуперсивний препарат, який застосовується в трансплантології. Зокрема, це відноситься і до іммуноопосредованних гломерулопатії. Результати попередніх досліджень дозволяють говорити про ММФ, як про ефективне препараті в лікуванні різних типів гломерулонефритів після неефективного лікування звичайною терапією. Дія ММФ має подвійну спрямованість: як імуносупресор - для пригнічення запального процесу на ранніх стадіях захворювання і як препарат, що запобігає розвитку фіброзу на пізніх стадіях.
Особливо великий інтерес в останні роки викликає застосування циклоспорину А (ЦсА) (Сандімун - Новартіс, Швейцарія), який розглядається як один з найбільш ефективних лікарських засобів з селективної імуносупресивної активністю. Він все ширше використовується в клінічній практиці для лікування багатьох іммунновоспалітельних захворювань внутрішніх органів, в тому числі системних ревматичних хвороб. При вираженому загостренні ВКВ слід проводити стандартну терапію високими дозами ГК і циклофосфаміду, в той час ЦсА слід використовувати у хворих зі стабільним перебігом захворювання. Справжнє місце ЦсА в комплексному лікуванні хворих ВКВ вимагає подальшого вивчення в контрольованих дослідженнях.
Основою підтримуючої терапії є преднізолон (10-20 мг), Можуть бути призначені ЦсА (що дозволяє знизити дозу стероїдів) або 4-амінохіноліни. Нагадаємо, що ЦсА протипоказаний хворим з АГ і вираженими канальцевийрозладами порушеннями, При залишається АГ і / або протеїнурії до 2 г / сут призначають інгібітори АПФ. Преднізолон можна скасовувати лише в тому випадку, якщо протягом 2 років спостерігається стійка ремісія. Скасовувати преднізолон слід дуже повільно, приблизно по 5 мг протягом 4 міс.
Перспективним методом лікування червоного вовчака нефриту є застосування ритуксимабу. Основною мішенню ритуксимабу є клітини попередники, незрілі, зрілі і «наївні» В-лімфоцити [14-18].
Казанський державний медичний університет
Дитяча республіканська клінічна лікарня МОЗ РТ
Макарова Тамара Петрівна-професор кафедри госпітальної педіатрії з курсами поліклінічної педіатрії та ПДО Казанського державного медичного університету,
1. Іванова М.М. Прогноз захворювання і особливості ле-чення хворих на системний червоний вовчак в різних воз-вікові групи Тер. арх. 1985, №. 6, с. 125-128.
3. Соловйов С.К. Іванова М.М. Насонов Е.Л. та ін. Ком-бінірованний застосування ударних доз 6-метил преднізоло-на і цнклофосфана у хворих на системний червоний вовчак. Тер. арх. 1985, № 7, с. 7-12.
4. Balow J.E. Lupus nephritis. Ann. Int. Med. 1987, v. 106, p. 79-94.
5. Насонов Е.Л. Соловйов, С.К. Іванова М.М. і ін. Їм-мунологіческіе ефекти пульс-терапії при системній крас-ної вовчак. Тер. арх. 1986, № 7, с. 49-55.
6. Тареева І.Є. Янушкевич Т.Н. Вовчаковий нефрит у чоловіків і жінок. Ревматологія. 1985, №. 2, с. 14-16.
7. Тареева І.Є. Ураження нирок при системний червоний вовчак. Клінічна нефрологія. М. Медицина, 1983, т. 2, с. 133-161.
8. Leaker B.R. Lupus nephritis. Clinical and pathological correlation. Quart. J. Med. 1987, v. 62, p. 163-179.
10. Іванова М.М. Лікування системного червоного вовчака. Клин. мед. 1985, № 1, с. 16-23.
11. Іванова М.М. Соловйов С.К. Сперанський А.І. На-сонов Е.Л. Внутрішньовенне введення ударних доз метилпреднізолону (пульс-терапія) при люпус-нефриті. Тер. арх. 1983, №7, з 114-116.
13. Balow J.E. Effect of treatment of the evolution on renal abnormalities in lupus nephritis. New Engl. J. Med. 1984, v. 311, p. 491-497.