Для проведення «очищення крові» (= гемодіалізу) дифузійними і конвекційними методами потрібно, щоб кров і діалізірующей розчин були розділені мембраною, яка - в ідеалі - пропускала б в діалізірующей розчин все уремічні токсини, що затримуються при нирковій недостатності, і не допускала б втрат цінних біологічних і хімічних речовин. Зрозуміло, що така ідеальна мембрани не існує навіть в найсміливіших проектах, проте історія створення та розвитку діалізних мембран завжди відбивала, з одного боку, технологічні можливості, а з іншого боку, уявлення кожного періоду розвитку про уремічний токсини, які підлягають видаленню. Першими діалізними мембранами в експерименті, а потім і в клініці були целюлозні мембрани. так як на той час існувала відпрацьована технологія їх виробництва, і целюлозні мембрани добре пропускали сечовину - єдиний відомий на той час уремічний токсин (що відображено в самій назві синдрому) - не допускаючи втрат білків і клітинних елементів крові. Оцінка ефективності діалізу в найперших дослідах будувалася на вимірі видалення сечовини; стандартні інструменти оцінки дози діалізу в даний час також побудовані на тому ж (частка зниження сечовини, однопуловий і вирівняний Kt / V, стандартний Kt / V, формальне кінетичне моделювання сечовини). Незабаром стало ясно, що низькомолекулярними сполуками не вичерпується список речовин, що пояснюють весь спектр уремічного синдрому. З'явилося припущення, і почалися пошуки середньомолекулярних токсинів, а разом з ними - спроби збільшити проникність діалізної мембрани. Простіше це виявилося зробити длясінтетіческіх мембран. які були створені спочатку в високопоточних варіанті для гемофільтрації. У той період в гемодіалізних апаратах не існувало системи точного управління ультрафильтрацией, тому високопоточних мембрани з дуже високим коефіцієнтом ультрафільтрації (40-60 мл / год / ммHg) не могли застосовуватися для гемодіалізу. Створені були синтетичні мембрани з більш дрібними порами і низькою проникністю. Одночасно рухом в бік більшої проникності характеризувалося і розвиток целюлозних мембран, для чого потрібно було знизити їх гідрофільність. Для цього гідрофільні ОН-групи глюкозних ланок полімерної молекули целюлози займалися гідрофобними групами, наприклад, залишками оцтової кислоти. З ростом частки заміщених гідроксильних груп (і зростанням гідрофобності мембрани) збільшується проникність в ряду целюлоза-ацетат (1 з 3 ОН-груп на кожному глюкозниє залишки) - диацетат целюлози (2/3) - триацетат целюлози (всі ОН-групи). Таким чином з'явився цілий классполусінтетіческіх мембран, серед яких представлений весь діапазон проникності - від високопоточних до низкопоточной. Профіль їх бісовместімості можна порівняти з таким для синтетичних мембран.
До того, як задерживаемое при хронічній нирковій недостатності речовина може бути визнано дійсно уремическим токсином, необхідно показати, що воно задовольняє ряду умов:
його рівні при хронічній нирковій недостатності перевищують такі у здорових;
високі концентрації пов'язані з специфічною уремічний симптоматикою або дисфункцією, які зменшуються або зникають при зниженні конкентрацій речовини;
біологічна активність речовини, співвідноситься з клінічною симптоматикою, доведена в дослідженнях in vivo, ex vivo. іліin vitro;
використані в зазначених вище дослідженнях концентрації можна порівняти з спостерігаються при уремії.
Найбільш важливими і вивченими є такі групи. Гуанідинового з'єднання (14 речовин) пов'язують з різними проявами нейротоксичности, судомами. Близька до гуанідинового з'єднанням сечовина (МВ = 60) в типових для ХНН концентраціях не володіє очевидною токсичністю, будучи з одного боку, відображенням метаболізму білків, а з іншого - давно обраним маркером інтенсивності видалення водорозчинних (низькомолекулярних) з'єднань діалізними методами. Креатинін (метілгуанідін, МВ = 113), будучи продуктом метаболізму м'язової тканини, при стабільній потужності діалізу добре відображає м'язову масу, зниження якої прогностично неблагопріятно.Асімметрічний діметіларгінін (Адма, МВ = 202) є конкурентним інгібіторомNO-синтетази, перешкоджаючи синтезу оксиду азоту з аргініну . ДефіцітNO (посилюючи проліферацію і перешкоджаючи апоптозу) подовжує час життя макрофагів, сприяє експресії на поверхні ендотелію хемотаксичних факторів (VCAM, M-CSF, MCP-1), запускаючи механізми ендотеліальної дисфункції. Втрачається антиатерогенні свойстваNO, обумовлені антипроліферативної активністю: пригніченням проліферації гладком'язових клітин і Т-лімфоцитів, зменшенням адгезії нейтрофілів і активації тромбоцитів, зменшенням проникності ендотелію. Недолік NO може сприяти окисленню ліпопротеїнів низької щільності, а саме окислені ЛПНЩ активно включаються в процеси атероматоза.
Дослідження останнього десятиліття привернули увагу до ще одного класу переважно низькомолекулярних сполук, які майже не видаляються на діалізі через те, що вони майже повністю пов'язані з білком. Одним з найбільш вивчених сполук є представник фенолів (4 з'єднання) р -крезол (МВ = 108) - продукт ферментації в кишечнику (бактеріями) амінокислоти тирозину - який в крові на 90% зв'язується з білком. У ісследованіяхin vitro показана його роль у розвитку імунодефіциту та ендотеліальної дисфункції, зокрема, в порушенні трансендотеліальной міграції лейкоцитів, а в клінічних роботах - зв'язок з госпіталізацією (через інфекції) і здатності до виживання на діалізі. Дослідження прогностичного значення уровняр -крезола, хоч і обсерваційне за своїм характером і не принесло безперечних доказів, стало першим, який документував вплив уремічний токсинів на виживаність відкрив шлях до пошуку лікувальних або профілактичних заходів, спрямованих на причинний фактор: освіту або всасиваніер -крезола в кишечнику можна обмежити. Інгібітор α-глюкозидази (акарбоза), який використовується в якості гіпоглікемічного засобу, блокує гліколіз олиго- і полісахаридів, підвищуючи доступність ферментуючих вуглеводів в товстому кишечнику, тим самим обмежуючи ферментацію амінокислот (і, зокрема, образованіер -крезола). Перешкоджати всасиваніюр -крезола могли б використовувані за іншими свідченнями сорбенти: вуглецевий кремезін (AST-120) і Поліольний севеламер. По крайней мере, існують свідчення сприятливого ефекту терапііAST-120 на сурогатні показники серцево-судинної патології - ригідності артерій і товщини інтими-медії і демонстрації здатності сорбенту ефективно пов'язувати індоксіл-сульфат - інший уремічний токсин, схожий за властивостями ср -крезолом. До пов'язаних з білками уремическим токсинів також відносяться поліаміни (3 сполуки), гіппурат (2 з'єднання), деякі пептидні молекули і гомоцистеїн. За визначенням, з'єднанням з білком (або олигопептидами, або амінокислотами) є кінцеві продукти глікірованія (КПГ -advancedglycationendproduct-AGE).
До теперішнього часу більше двох десятків пептидів зараховані до уремічний токсинів; діапазон їх молекулярних терезів лежить від декількох сотень Так до 25 кДа; кратність підвищення їх рівня при уремії в більшості випадків не перевищує 2-3, на цьому тлі виділяється лише β2-мікроглобуліну і клітинний С-протеїн СС16 (× 30 разів), лептин, цістаін С і передсердний натрійуретичний гормон (× 7 разів), а також паратиреоїдного гормон, рівень якого при хронічній нирковій недостатності коливається дуже шіроко.Легкіе ланцюга імуноглобулінів (κ і λ, МВ = 25 кДа) продукуються в-лімфоцитами в деякому надлишку по відношенню до важких ланцюгів і секретуються разом з цілими молекуламіIG. У нормі фільтруючи через нирковий фільтр, вони майже повністю реабсорбуються в проксимальних канальцях і катаболізуються лізосомальними ферментами. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю рівень легких ланцюгів підвищений, і ГД або ГДФ не здатні його знизити, якщо тільки не використовуються абсорбуючі мембрани (PMMA). Підвищений рівень легких ланцюгів пригнічує хемотаксис лейкоцитів і їх здатність збільшувати споживання глюкози у відповідь на зовнішні стимули. При цьому активується оксидативний метаболізм в лейкоцитах, а апоптоз сповільнюється. Останні два чинники підвищують ризик руйнування (а не апоптотического завершення життєвого циклу) старіючих лейкоцитів з виходом оксидативних фрагментів і лізосомальнихферментів в навколишні тканини з активацією місцевого пошкодження та системного запалення.
Сечова кислота, поряд з розвиток подагри, сприяє розвитку резистентності до інсуліну, дізліпідеміі і гіпертензії.