Синюхін В.Н. Стецюк Е.А. Арзуманов С.В.
Уремічний синдром супроводжується накопиченням в організмі хворого великої кількості різного роду з'єднань, які у здорових людей виводяться з сечею. Ці речовини прийнято називати уремічний токсинів. Вважають, що вони мають негативний вплив на біологічні функції організму. Для зручності ці сполуки прийнято ділити на 3 групи:
1. Водорозчинні сполуки з невеликим молекулярною вагою, прототипом яких є сечовина;
2. Великі пептиди з молекулярною вагою понад 500 Da, які прийнято називати середніми молекулами, наприклад, бета-2-мікроглобуліну;
3. Пов'язані з білком з'єднання, наприклад, похідні фенолу або індолу [1]. Кожна речовина, яке ми називаємо уремическим токсинів має відповідати відповідним критеріям. Згідно з класичним визначенням, яке Mastry S. і описаного Bergstrom J. [2] і зовсім недавно схваленого групою EROTOX на чолі з Vanholder R. до цих речовин відносяться хімічно ідентифіковані структури, присутні в біологічних рідинах і піддаються кількісному і якісному визначенню з наступними характеристиками.
• токсичний ефект цих субстанцій в діапазонах концентрацій визначаються в тканинах уремічного хворого повинен бути підтверджений в дослідах на лабораторних тваринах і в дослідах in vitro;
• концентрації, які використовуються в експериментах, повинні відповідати таким у хворих з хронічною нирковою недостатністю [3, 4]
ТОКСИНИ, ПОВ'ЯЗАНІ З БЕЛКОМ
Серед усіх токсинів до останнього часу найменша увага приділялася уремическим токсинів пов'язаним з білком. Це було обумовлено тим, що вони не виводяться під час стандартного діалізу і зв'язок з білком не дозволяє реалізувати їх токсичний ефект, так як він обумовлений тільки вільною фракцією. Роботи останніх років показали наявність токсичних властивостей у цих речовин - уремічний токсинів в зв'язаному стані, і тому почалися дослідження по розробці методів їх видалення з організму хворого. У першій частині цього огляду ми торкнемося класифікації цих речовин, а потім будемо обговорювати можливості їх виведення або зменшення їх вмісту в крові хворих.
Інтенсивні дослідження по ідентифікація пов'язаних з білком з'єднань у хворих з нирковою недостатністю почали проводиться лише в останні роки. Це пов'язано з тим, що недавно було встановлено, що ці речовини інтенсивно втручаються в основні обмінні процеси [5]. У таблиці 1 представлені основні пов'язані з білком уремічні речовини, що володіють вираженим токсичною ефектом.
Зупинимося на двох речовинах, яким приділяється найбільша увага при дослідженні уремічний токсинів - це пара-крезол (р-крезол) та індоксіл-сульфат. Концентрація цих речовин в сироватці крові збільшується в міру погіршення ниркової функції і корелює з рівнем гломерулярної фільтрації [7, 8, 9, 10]. У дослідах in vitro було продемонстровано їх токсичний ефект [11]. Виявилося, що ці структури є факторами ризику смертності при хронічній нирковій недостатності [8, 9, 10].
Встановлено, що індоксіл сульфат і р-крезол сульфат утворюються в кишечнику. При впливі кишкових бактерій на неперетравлені білки синтезується велика кількість індолів і фенолів. Їх накопичення призводить до порушення багатьох функцій організму людини. Ці два з'єднання є прототипами цілого сімейства пов'язаних з білками уремічний токсинів [12, 13].
У кишечнику триптофан метаболізується кишковою флорою до індолу, а після всмоктування в печінці утворюється індоксіл сульфат. Р-крезол виникає в результаті метаболізму тирозину і фенілаланіну, потім утворюється 4-гідроксіфенілуксусная кислота, при декарбоксилюванні якої синтезується р-крезол [14, 15]. Після проходження через слизову кишечника під впливом цітозолевой сульфотрансферази утворюється р-крезол сульфат. Р-крезол присутній в кровотоці у вигляді цього кон'югату (рис. 1). У більшості клінічних дослідженнях р-крезол визначався після кислотного гідролізу, в результаті якого з однієї молекули р-крезол сульфату утворюється одна молекула р-крезолу, що і дозволило судити про безпосередній зміст основного уремічного токсину р-крезолу [16, 17].
Мал. 1. Схема освіти індоксіл-сульфату і пара-крезолу в організмі людини [13].
Обидва токсину виводяться нирками шляхом тубулярної канальцевоїсекреції, тому вони накопичуються в крові хворих з порушенням функції нирок [18, 19]. Вважають, що ці дві речовини безпосередньо шкідливу дію на ниркову паренхіму шляхом індукції запального процесу за рахунок посилення експресії профібротіческіх цитокінів таких, як трансформуючий фактор росту бета 1 (TFG 1) [20, 21].
Таблиця 1. уремічний токсинів і їх біологічні ефекти [6]
Показано, що введення індоксіл сульфату щурам викликало розвиток фіброзу нирок [22], а його введення щурам з підвищеним артеріальним тиском приводило до експресії трансмембранного білка клітин, провокувало старіння клітин, що супроводжувалося фіброзом ниркової паренхіми [23].
Існує величезна кількість токсинів, що мають пряме відношення до розвитку серцево-судинних порушень на тлі уремії. Вже давно було показано, що р-крезол in vivo робить прямий вплив на функцію ендотеліального бар'єру, проліферацію ендотеліальних клітин і репаративні процеси в рані, але до сих пір не доведено шкідливу дію р-крезол сульфат на клітини судин in vitro [24, 25] .
З іншого боку відомо, що р-крезол сульфат, а не р-крезол надає прозапальний ефект на нестимульований лейкоцити in vitro, що дозволяє припустити наявність прямого пошкоджуючого дії р-крезол сульфату на судини хворих із захворюваннями нирок [26].
Крім вираженого профібротіческого ефекту, індоксіл сульфат сприяє хронічних захворювань судин шляхом гальмування репаративних процесів в ендотелії і стимуляції проліферації гладком'язових клітин [27]. Індоксіл сульфат може викликати дисфункцію ендотелію, так як здатний провокувати оксидативний стрес і індукцію процесу сенесценціі ендотелію [28]. В останніх дослідженнях були отримані парадоксальні результати, які показали, що на відміну від хронічного захворювання нирок, на тлі яких індоксіл сульфат надавав прооксидантний ефект, при нормальних фізіологічних умовах він мав антиоксидантними властивостями [29].
До останнього часу виведення з організму сполук пов'язаних з білком вважалося безнадійною завданням. Високопоточних діаліз не показував переваги перед стандартним гемодіалізом, тобто практично не був здатний видаляти ці речовини. Навпаки, щоденний, що проводився протягом тривалого часу гемодіаліз приводив до зниження вмісту цих сполук у крові [30]. Тільки недавно було показано, що оптимальна конвективная стратегія гемодіалізу дозволяє виводити значно більшу кількість пов'язаних з білком уремічний токсинів в порівнянні зі стандартним діалізом на тлі гемодіафільтрації [31]. У гострому експерименті було продемонстровано перевага цієї тактики в порівнянні з гемодіалізом на високопроникних мембранах, причому постділюціонная гемодіафільтрації мала великі переваги в порівнянні з предділюціонной гемодіафільтрації [32, 33].
Було встановлено, що постділюціонная гемодіафільтрації більшою мірою зменшувала переддіалізних концентрації пов'язаних з білком уремічний токсинів в порівнянні з гемодіалізом на високопроникних мембранах. Однак якщо результати гострого експерименту продемонстрували виражене зменшення вмісту цих речовин, тривале застосування цієї технології діалізу показало неоднозначні результати [34].
В даний час найбільшої уваги заслуговує сорбент AST- 120, який зменшує не тільки концентрацію індоксіл-сульфату [40] та інших уремічний токсинів пов'язаних з білком [41], а й дозволяє відкласти час початку програмного гемодіалізу у хворого з хронічною нирковою недостатністю [42], уповільнити процес зниження гломерулярної фільтрації [43], і призводить до збільшення тривалості життя хворого після початку діалізної терапії [44].
Слід зазначити, що методи екстракорпоральної адсорбції в цьому плані є визначальними. Цікаві дослідження по фракційної сепарації плазми хворих ХНН з подальшою адсорбцією на апараті, що нагадує по функції штучну печінку. На групі уремічний хворих була продемонстрована виражена абсорбція на спеціальних сорбентах пов'язаних з білком уремічний токсинів [45]. Однак сорбционная терапія ускладнилася виникненням тромбозів через одночасне виведення з організму антитромботических факторів [46]. Перитонеальний діаліз по кліренсовим характеристиками не продемонстрував переваги перед високопоточних гемодіалізом [47]. Однак при діалізі в крові спостерігаються невисокі концентрації пов'язаних з білком уремічний токсинів на тлі їх низький кліренс [48]. Вважають, що при цьому виді діалізу повинна бути нижча здатність кишкової флори виробляти токсини [49]. Трансплантація нирки призводить до зниження концентрації в крові р-крезолу і індоксіл сульфату, що корелюють з рівнем гломерулярної фільтрації пересадженою нирки [50].
Накопичується все більшу кількість інформації про ушкоджувальний ефект на серцево-судинну систему і інші органи хворого ХНН пов'язаних з білком уремічний токсинів. Лабораторні та клінічні дані показують, що є взаємозв'язок між концентрацією цих речовин, клінічним перебігом і результатом захворювання. Видалення цих сполук з організму хворого сильно обмежена при застосуванні стандартного гемодіалізу, але може бути оптимізовано при застосуванні конвекційних методів їх виведення. Додає оптимізму і розробка методів впливу на метаболізм кишкових бактерій і інтерстенальних адсорбентів, що видаляють продукти їх життєдіяльності. Трансплантація нирки призводить і до зниження концентрації уремічний токсинів. Не викликає сумніву той факт, що концентрація в організмі хворого ХНН пов'язаних з білком уремічний токсинів збільшується при зниженні швидкості гломерулярної фільтрації.
2. Bergstrom J, Furst P. Uremic toxins. // Kidney Int Suppl. 1978. Vol. 8. P. 9-12
15. Curtius HC, Mettler M, Ettlinger L. Study of the intestinal tyrosine metabolism using stable isotopes and gas chromatography-mass spectrometry. // J Chromatogr. 1976. Vol. 126. P. 569-580.