С.С ПОСТНІКОВ, д.м.н, професор кафедри клінічної фармакології РГМУ, Київка жаль, нешкідливих ліків немає і, більш того, по-видимому, і бути не може. Тому ми продовжуємо розповідати про побічні ефекти однієї з самої призначається групи препаратів - антибактеріальних засобів.
До аминогликозидам відносять сполуки, до складу яких входять 2 або більше аминосахаров, з'єднаних глікозидної зв'язком з ядром молекули - аміноціклітолом.
Більшість перших АМГ - природні АБ (грибки роду Streptomices і Micromonospore). Новітні АМГ - амікацин (похідне канаміцину А) і нетилмицин (напівсинтетичне похідне гентаміцину) отримані шляхом хімічної модифікації природних молекул.
При введенні через рот АМГ всмоктуються погано і тому для лікування інфекцій поза кишкової трубки не використовуються.
Однак АМГ можуть значною мірою абсорбуватися (особливо у новонароджених) при місцевому застосуванні з поверхні тіла після іригації або аплікації і надавати нефро- і нейротоксическое дію (системний ефект).
АМГ проникають через плаценту, накопичуються у плоду (близько 50% материнської концентрації) з можливим розвитком тотальної глухоти.
Нефротоксичность АМГ (2-10%) частіше розвивається в полярних вікових групах (діти раннього віку та людей похилого віку) - возрастзавісімих токсичний ефект. Імовірність нефротоксичности також зростає зі збільшенням добової дози, тривалості лікування (більше 10 днів), а також кратності введення, і залежить від попередньої ниркової дисфункції.
Найбільш інформативними показниками ураження проксимальних канальців (мішень для токсичного впливу АМГ) є поява в сечі мікроглобулін (β2 мікроглобуліну і α1-мікроглобуліну), які в нормі майже повністю реабсорбуються і катаболізуються проксимальними канальцами і ензімурія (підвищення рівня N-ацетил-β-глюкозамінідази ), а також білків з молекулярною масою більше 33 КД, які фільтруються клубочками. Як правило, ці маркери виявляються після 5-7 днів лікування, помірно виражені і оборотні.
Порушення азотовидільної функції нирок як прояв ниркової недостатності (підвищення рівня сечовини і креатиніну сироватки більше, ніж на 20%) виявляється лише при істотному ураженні нирок внаслідок тривалого застосування АМГ в високих дозах, потенціірованія їх нефротоксичності петльових діуретиків та / або амфотерицином В.
ГЕНТАМІЦИНУ: нирками кумулируется близько 40% АБ, що розподіляється в тканинах хворого (в корі нирок більше 80% "ниркового" АБ). У кірковому шарі нирок концентрація гентаміцину перевищує спостерігається в сироватці крові більш ніж в 100 разів. Слід підкреслити, що для гентаміцину характерна більш висока ступінь канальцевої реабсорбції і більше накопичення в кірковому шарі нирок, ніж у інших АМГ. Гентаміцин накопичується також (хоча і в менших кількостях) в мозковому шарі і сосочках нирок.
Гентаміцин, поглинаючись проксимальними канальцами нирок, накопичується в лізосомах клітин. Перебуваючи в клітинах, він пригнічує лізосомальну фосфоліпазу і сфінгомієлінази, що викликає лізосомальних фосфоліпідоз, акумуляцію міелодних частинок і клітинний некроз. При електронно-мікроскопічному дослідженні в експерименті та біопсії нирок у людини виявлено набухання проксимальних канальців, зникнення ворсинок щеточной облямівки, зміни внутрішньоклітинних органел при введенні гентаміцину в середніх терапевтичних дозах. Лікування високими (> 7 мг / кг в день) дозами гентаміцину може супроводжуватися гострим тубулярним некрозом з розвитком гострої ниркової недостатності і необхідністю гемодіалізу в окремих випадках, тривалістю олігуріческом фази близько 10 днів, при цьому, як правило, спостерігається повне відновлення функції нирок після відміни препарату.
До факторів, що підвищує можливість прояву нефротоксичності гентаміцину, відносяться: попередня неспроможність нирок, гіповолемія, одночасне використання інших нефротоксичних ЛЗ (гідрокортизону, індометацину, фуросеміду і етакринової кислоти, цефалоридина, циклоспорину, амфотерицину В), рентгеноконтрастних речовин; вік хворого.
Частота виникнення нефротоксичних реакцій при лікуванні гентаміцином варіює від 10-12 до 25% і навіть 40% в залежності від дози і тривалості лікування. Ці реакції частіше спостерігаються при максимальній концентрації АБ в крові 12-15 мкг / мл. Однак підкреслюється доцільність визначення мінімальних (залишкових) концентрацій, оскільки збільшення саме цих значень вище 1-2 мкг / мл перед кожним наступним введенням є свідченням накопичення лікарського засобу і, отже, можливої нефротоксичності. Звідси і необхідність лікарського моніторингу для АМГ.
Ототоксичні реакції при лікуванні гентаміцином розвиваються значно рідше у дорослих, ніж у дітей. Теоретично новонароджені є групою підвищеного ризику по розвитку ототоксичних реакцій в зв'язку з незрілістю механізмів елімінації, меншою швидкістю клубочкової фільтрації. Однак, незважаючи на широке застосування гентаміцину у вагітних і новонароджених, неонатальна ототоксичность спостерігається виключно рідко.
Слухові і вестибулярні токсичні ефекти тобрамицина також зв'язуються з його передозуванням, тривалістю лікування (> 10 днів) і особливостями хворих - порушена ниркова функція, зневоднення, отримання інших ліків, які також володіють ототоксичність або стримують елімінацію АМГ.
В останні роки набуває все більшої популярності новий режим дозування АМГ - одноразове введення всієї добової дози гентаміцину (7 мг / кг) або тобрамицина (1 мг / кг) у вигляді 30-60-хвилинної інфузії. При цьому виходить з того, що АМГ мають концентрационно-залежним бактерицидний ефект і тому відношення Cmax / mic> 10 є адекватним предиктором клініко-бактеріологічного ефекту.
Тетрацикліни - остеотропний і тому накопичуються в кістковій тканині, особливо молодий, пролиферирующей. В експерименті у собак відзначено відкладення тетрацикліну і в постійних зубах.
Внаслідок своєї ліпофільності тетрациклін проникають через плацентарний бар'єр і відкладаються в кістках плоду (у вигляді позбавлених біологічної активності хелатних комплексів з кальцієм), що може супроводжуватися уповільненням їх зростання.
Застосування тетрациклінових АБ у дітей дошкільного віку призводить в ряді випадків до відкладення препаратів в зубної емалі та дентину, що викликає гіпомінералізаціі зубів, їх потемніння (дисколорація), гіпоплазію зубної емалі, збільшення частоти карієсу, випадання зубів. Зустрічальність цих ускладнень при застосуванні тетрацикліну становить приблизно 20%.
При необережному або помилковому застосуванні тетрацикліну в великій дозі (більше 2 г в день) може розвинутися тубулотоксічность (тубулярний некроз) з клінікою гострої ниркової недостатності і необхідністю, в окремих випадках, гемодіалізу.
Тому використання тетрацикліну у вагітних, які годують груддю (тетрациклін проникає в грудне молоко) і дітей до 8 років не рекомендується.
Підводячи підсумки вищевикладеного, хочеться ще раз підкреслити, що будь-які ліки (а значить, і антибіотики) - це двосічна зброя, що, до речі, було помічено і відображено в давньоруському визначенні, де слово "зілля" вживалося у подвійному значенні - і як лікувальний, і як отруйна засіб. Тому, починаючи фармакотерапию, не можна надалі залишати хворого один на один з ліками, кажучи йому (як це ще нерідко буває в тій же поліклініці) "попийте його (ліки) з тиждень-другий і потім приходите". Для деяких хворих це "потім" може і не настати. Спираючись на своєму лікарському свідомості на терапевтичний ефект, ми (може бути самі того не бажаючи) применшує значення іншого найважливішого правила лікування - його безпеки. Така втрата пильності робить нас неготовими до потрібних дій при виникненні несприятливих реакцій, що може іноді привести до непоправних наслідків.