Академік РАМН, професор В.Т. Івашкін, Ю.О. Шульпекова
ММА ім. І.М. Сеченова
У 1980 р Ludwig і співавт. описали гістологічні зміни в печінці, подібні з картиною алкогольного гепатиту, у пацієнтів, що не вживали алкоголь в кількостях, що викликають пошкодження печінки. Для позначення цього стану як самостійної нозологічної одиниці були запропоновані терміни "псевдоалкогольний гепатит", "діабетичний гепатит" і ін. Проте найбільш вживаним став вираз "неалкогольний стеатогепатит" (НАСГ). Частота виявлення НАСГ серед хворих, яким проводилася біопсія печінки, становить приблизно 7-9% в західних країнах і 1,2% в Японії. Алкогольний гепатит зустрічається в 10-15 разів частіше.
Етіологічні чинники і фактори ризику
Виділяють випадки первинного і вторинного НАСГ. Первинний НАСГ найбільш часто асоційований з ендогенними порушеннями ліпідного і вуглеводного обміну. Вторинний НАСГ індукується зовнішніми впливами і розвивається в результаті деяких метаболічних розладів, прийому ряду медикаментів, синдрому мальабсорбції (табл. 1).
Відзначено випадки розвитку НАСГ на тлі недостатності a1-антитрипсину.
Приблизно у 42% пацієнтів не вдається виявити факторів ризику розвитку захворювання. Досліджується роль спадкової схильності. Серед пацієнтів з НАСГ частіше зустрічаються гетерозиготи по C282Y.
Гістологічні зміни в печінці
Об'єднують ознаки жирової дистрофії гепатоцитів, стеатонекроза і часточкової запалення. У більшості випадків виявляється крупнокрапельне стеатоз, головним чином в зоні 3 (центрілобулярно), що характеризується наявністю великих одиночних ліпідних крапель у цитоплазмі гепатоцитів із зсувом ядра до периферії клітини.
При дрібнокрапельне стеатоз в гепатоцитах виявляється безліч дрібних ліпідних крапель, ядро розташовується в центрі клітини.
Стеатоз змішаного типу слід класифікувати як дрібнокрапельне, так як останній прогностично більш несприятливий.
Виявляються також гепатоцити в стані балонний дистрофії. З різною частотою виявляються гіалінові тільця Меллорі, їх ультраструктура схожа з такою при алкогольному гепатиті. Фокальні центрілобулярние некрози частіше розвиваються при дрібнокрапельне стеатоз. Запальний інфільтрат містить лімфоцити, мононуклеарні клітини, переважають нейтрофіли.
Фіброз характеризується раннім перицелюлярний і перівенулярного поширенням в зоні 3. Переважання м'яко і помірно виражених фіброзних змін зафіксовано в 76-100% випадків; виражених - у 15-50% пацієнтів. Цироз виявляється у 7-16% дорослих і не характерний для дитячого віку.
Попри всю різноманітність виділених етіологічних факторів НАСГ його патогенетичні механізми залишаються погано вивченими. Прийнято вважати, що стеатоз печінки є сходинкою, що передує розвитку стеатогепатиту. Ряд дослідників висловлює сумнів, що надмірне накопичення ліпідів як таке є причиною вторинного запалення. Аргументом є той факт, що вираженого стеатозу печінки далеко не завжди супроводжують явища гепатиту. Існує гіпотеза, згідно з якою запальні зміни, індуковані невідомими стимулами, викликають дисфункцію гепатоцитів з розвитком жирової дистрофії. На противагу цьому, ряд робіт демонструє кореляцію між ступенем вираженості стеатозу і ступенем фіброзу печінки.
Накопичення жиру в тканини печінки (в гепатоцитах, а також зірчастих клітинах) може бути наслідком:
• підвищення надходження вільних жирних кислот (СЖК) в печінку;
• зниження швидкості b-окислення СЖК в мітохондріях печінки;
• підвищення синтезу жирних кислот в мітохондріях печінки;
• зниження синтезу або секреції ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ).
Можливі механізми розвитку стеатозу печінки та стеатогепатиту на тлі тривалого тотального парентерального харчування:
• надмірно висока швидкість інфузії розчинів глюкози (при перевищенні максимальної швидкості утилізації глюкози (4-5 г / кг) відбувається синтез жирів);
• надлишкове введення ліпідних емульсій (фагоцитоз ліпідних крапель у печінці);
• харчування, незбалансоване по амінокислотам, жирами та вуглеводами (призводить до зростання внутрішньопечінкового синтезу ліпідів);
• дефіцит надходження карнітину, холіну, есенціальних жирних кислот, глутаміну;
• вплив токсичних метаболітів амінокислот і жовчних кислот;
• негативний вплив дисбалансу шлунково-кишкових гормонів.
Припускають, що незалежно від етіологічних факторів стеатозу в основі розвитку запально-некротичних змін у печінці лежать універсальні механізми. Будучи високореактогеннимі сполуками, СЖК є субстратом перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). ПОЛ супроводжується набуханням мітохондрій, ламкістю лізосом, порушенням цілісності клітинних мембран. Продукти ПОЛ стимулюють колагеноутворення, також опосередковують освіту тілець Меллорі (відкладень перехресно пов'язаних мономерів цитокератину).
Механізм розвитку стеатогепатиту як ускладнення тривалого тотального парентерального харчування залишається невідомим. Ймовірно, він носить мультифакторіальних характер.
При синдромі мальабсорбції патогенетичне значення мають дефіцит надходження харчових факторів (метіоніну, холіну, необхідних для синтезу лецитину), а також швидке схуднення (підвищена мобілізація СЖК з жирових депо).
Досліджено деякі механізми розвитку вторинного лікарського НАСГ. Як приклади можна навести такі.
В метаболізмі ацетилсаліцилової кислоти і вальпроату натрію бере участь коензим А - каталізатор b-окислення СЖК. При застосуванні даних препаратів можливий розвиток "перераспределительного дефіциту" коензиму А.
Тетрациклін, крім переважного впливу на b-окислення ВЖК, порушує секрецію ТГ гепатоцитами.
Аміодарон не тільки пригнічує b-окислення в мітохондріях (призводить до накопичення субстратів ПОЛ), а й порушує процес переносу електронів в дихальної ланцюга, сприяючи формуванню активних форм кисню. Тому гепатотоксичність вплив аміодарону зазвичай не обмежується стеатоз і виражається в розвитку НАСГ. Передбачається також, що аміодарон (його метаболіти?) І ко-тримоксазол пригнічують лізосомальних катаболізм фосфоліпідів, що призводить до розвитку фосфоліпідоз.
Естрогени викликають ультраструктурні зміни мітохондрій з придушенням процесів b-окислення.
a-інтерферон блокує транскрипцію мітохондріальної ДНК.
Генетична схильність до розвитку НАСГ також пов'язана з накопиченням потенційно токсичних СЖК в цитоплазмі. Вроджені дефекти b-окислення жирних кислот можуть бути обумовлені порушенням захоплення карнітину гепатоцитами, "човникового механізму" переносу жирних кислот в мітохондрії (що протікає з участю ряду ферментів і карнітину), дисфункцією будь-якої ланки мультиферментного комплексу b-окислення. Зміни структури мітохондріальної ДНК супроводжується пригніченням системи окисного фосфорилювання і відновлення необхідних для b-окислення NADH і FADH2. У цих випадках розвиваються, як правило, поліорганні розлади.
Вроджені порушення синтезу сечовини супроводжуються накопиченням в печінці аміаку, пригнічувала b-окислення жирних кислот.
Існують патогенетичні паралелі з морфологічними особливостями стеатозу печінки (табл. 2).
Більшість пацієнтів, які страждають НАСГ (65-80%), - жінки, як правило, з надмірною масою тіла, на 10-40% перевищує ідеальну. Інсулінонезалежний цукровий діабет виявляється у 25-75% пацієнтів.
Середній вік хворих на момент діагностики НАСГ становить 50 років.
У більшості пацієнтів (48-100%) симптоми, характерні для захворювань печінки, відсутні. У меншої частини, найчастіше у дітей, відзначаються невизначений дискомфорт у животі або тяжкість, ниючі болі в верхньому правому квадранті живота (іноді - що підсилюються при русі), виражений астенічний синдром. При дрібнокрапельне стеатоз можливий розвиток епізодів геморагій, а також непритомності, гіпотензії, шоку (імовірно опосередковані впливом вивільняється при запаленні фактора некрозу пухлини).
Пацієнти з раніше недіагностованим НАСГ нерідко звертаються до лікаря з приводу інших хворобливих станів, таких як ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, гіпотиреоїдизм, холелітіаз і ін. І при обстеженні у них виявляються відхилення печінкових проб. Діагностика первинного НАСГ вимагає виключення впливу ліків, що володіють здатністю індукувати вторинний НАСГ.
При огляді у 75% хворих з НАСГ виявляється гепатомегалія, край печінки рівний. Збільшення селезінки має місце приблизно в 25% випадків. Жовтяниця, асцит, "печінкові знаки" виявляються рідко. Індекс маси тіла є єдиним незалежним чинником для оцінки ступеня жировій інфільтрації печінки.
Найбільш часто виявляється підвищення активності сироваткової АсАТ в 2-3 рази і АлАТ в 2-10 разів у порівнянні з нормою. Оцінка співвідношення АсАТ / АлАТ не дозволяє провести відмінності між алкогольним гепатитом і НАСГ. Співвідношення АсАТ / АлАТ, що перевищує 3, виявляється приблизно у 32% пацієнтів з НАСГ, понад 1 - у 40% пацієнтів.
Гипербилирубинемия (в межах 25-35 ммоль / л) має місце в 12-17% випадків, значно частіше рівень сироваткового білірубіну зберігається в межах норми. Активність лужної фосфатази помірно підвищена у 40-60% пацієнтів. Порушення белковосинтетической функції печінки малохарактерні для НАСГ. При дрібнокрапельне стеатоз може спостерігатися зниження протромбінового індексу.
Зміни імунологічних показників, подібні з спостерігаються при аутоімунному гепатиті, досить часто виявляються при первинному НАСГ: гіпергаммаглобулінемія - в 13-30% випадків, антитіла до ядерного антигену в титрі 1: 40-1: 320 - у 40% хворих. Антитіла до гладкої мускулатури відсутні.
Гіперліпідемія (гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія) виявляється приблизно у 20% хворих. У групі пацієнтів з надлишковою масою тіла (150-300% від ідеальної), порушення ліпідного обміну (особливо - гіперліпідемія IV типу) виявляються більш ніж у половині випадків, причому це поєднується з менш вираженими фіброзними змінами в печінці.
Перебіг крупнокрапельна стеатозу печінки з явищами стеатогепатит зазвичай відносно доброякісний. При дрібнокрапельне стеатоз темпи прогресування ураження печінки вища, прогноз більш серйозний.
Можливість довготривалого спостереження пацієнтів з проведенням серій морфологічних досліджень печінки обмежена. Результати ряду досліджень подібного роду дуже варіабельні. Спонтанне поліпшення гістологічної картини печінки через 3,5 року спостереження відзначено у 3% хворих, прогресування запальних змін і фіброзу печінки у 5-38%, декомпенсація печінкової функції розвинулася у 0-2% пацієнтів. Прогресування до стадії цирозу печінки відзначено в 0-15% випадків (для порівняння: при алкогольному гепатиті - у 38-50% пацієнтів за той же період).
У пацієнтів з НАСГ 5 і 10-річна виживаність склала 67 і 59% відповідно (38 і 15% - для пацієнтів з алкогольним гепатитом).
Серед найбільш значущих чинників щодо передбачення ризику прогресування фіброзу печінки з виходом в цироз виділені:
• співвідношення активності АсАТ / АлАТ> 1.
Пацієнтам, які мають ці чинники ризику, найбільш доцільно проводити біопсію печінки для оцінки активності процесу.
Підвищення насичення трансферину залізом позитивно корелює з виразністю фіброзних змін у печінці. У жінок ступінь фіброзу печінки на тлі НАСГ, як правило, більш виражена. Однак при стандартизації за віком, масі тіла, наявності діабету і співвідношенню активності АсАТ / АлАТ значимість показників обміну заліза та статі пацієнта в оцінці ризику розвитку цирротических змін виявилася невисокою.
При поєднанні вірусного гепатиту С зі стеатоз печінки у пацієнтів з надмірною масою тіла темпи прогресування фіброзних змін у печінці підвищені.
Клініко-біохімічні маркери НАСГ недостатньо специфічні. Програма обстеження пацієнта спрямована на виключення інших захворювань печінки:
- виключити вірусну інфекцію (досліджувати HBs-AG, HCV-AB);
- виключити хвороба Коновалова-Вільсона (дослідити рівень церулоплазміну крові);
- доцільно виключити вроджену недостатність a1-антитрипсину;
- виключити ідіопатичний (генетичний) гемохроматоз (досліджувати обмін заліза, оцінити стан інших органів);
- виключити аутоімунний гепатит (оцінити титри антинуклеарних антитіл, антитіл до гладкої мускулатури, доцільно дослідження антимітохондріальні антитіл і LKM-I).
Основою діагностики НАСГ є морфологічне дослідження печінки. Однак без урахування даних анамнезу (виключення вживання пацієнтом алкоголю в гепатотоксична дозі - більше 20 мл етанолу на добу) за гістологічною картиною неможливо провести різницю між алкогольним гепатитом і НАСГ.
Стійке дворазове підвищення трансаміназ в крові на тлі лікування хворого аміодароном вимагає проведення пункційної біопсії печінки.
При підвищенні активності сироваткових транс-аміназ у пацієнта, який отримує метотрексат, дозу препарату слід зменшити, з наступним тимчасовим припиненням прийому, якщо рівень ферментів ненормалізується. Необхідно обговорити питання про біопсії печінки перед відновленням терапії.
Не розроблено строгих схем ведення пацієнтів з НАСГ. При виборі лікувального підходу враховується наявність фонових захворювань і станів, факторів ризику.
Поступове, помірне схуднення найбільш ефективно у випадках розвитку НАСГ на тлі ожиріння та цукрового діабету і супроводжується позитивною динамікою клініко-лабораторних показників, зниженням індексу гістологічної активності. Різке схуднення може вести до погіршення перебігу хвороби.
Хірургічні методи і консервативна терапія
Як показали спеціальні дослідження, у пацієнтів з масою тіла 175% від ідеальної до проведення гастропластики з приводу ожиріння НАСГ виявлявся в 73% випадків, через рік після операції - у 40% випадків. Зменшувалася вираженість запальних змін в печінці.
Зниження маси тіла протягом року після операцій подібного роду спостерігається у 12-42% пацієнтів. Накладення ілеоеюнального анастомозу, незважаючи на що спостерігається зниження маси тіла, призводить до прогресування стеатозу і фіброзних змін у печінці.
В умовах прогресування печінкової недостатності може знадобитися проведення ортотопічної трансплантації печінки (ОТП). Можливі рецидиви стеатогепатит у алотрансплантатом (терміни спостережень - 3 тижнів-24 міс), особливо при наявності факторів ризику розвитку стеатозу печінки та стеатогепатиту. В цілому ОТП представляється ефективним методом лікування печінкової недостатності при НАСГ, однак її віддалені результати вимагають уточнення.
Препарати, що нормалізують обмін ліпідів і володіють прямим цітопротекторним дією. Дослідження ефекту клофибрата при НАСГ, що поєднується з гіпертригліцеридемією, встановило значне поліпшення показників ліпідного спектра крові. Однак впливу на перебіг стеатогепатиту не відзначено.
Досліджується лікувальна ефективність препаратів урсодезоксихолевої кислоти (УДХК). Передбачається наявність у останньої захисну, мембраностабілізуючої дії. У пілотних дослідженнях застосування УДХК (у дозі 13-15 мг / кг / день) протягом 12 міс супроводжувалося значним поліпшенням показників печінкових тестів, зменшенням явищ стеатозу печінки, без істотного зниження маси тіла.
Виходячи з патогенезу НАСГ, актуальним є використання препаратів, що містять "есенціальні" фосфоліпіди, які є основними елементами в структурі оболонки клітинних органел печінки і надають нормалізує на метаболізм ліпідів, білків і на дезінтоксикаційну функцію печінки; відновлюють і зберігають клітинну структуру печінки і фосфоліпідзалежні ферментні системи. Препарат Ессенціале Н представляє найкращу комбінацію есенціальних фосфоліпідів для терапії НАСГ. Склад препарату відповідає останнім тенденціям світової фармацевтики, що складається в максимальному поділі діючих засобів лікарських препаратів. Відсутність в Ессенціале Н вітамінів дає можливість надання індивідуального фармацевтичного впливу.
Призначення метронідазолу при наявності ілеоеюнального анастомозу з синдромом мальабсорбції та надлишкового бактеріального росту призводить до зменшення вираженості стеатозу печінки. Значення цього препарату при первинному НАСГ не встановлено.
Обстеження великих груп пацієнтів з криптогенним цирозом печінки, що включало оцінку супутніх захворювань та факторів ризику, дозволило висунути припущення, що в багатьох випадках (до 60-80%) цироз печінки "неясної етіології" розвивається на тлі нерозпізнаними НАСГ. Це особливо актуально для пацієнтів похилого віку, які страждають на цукровий діабет II типу, жінок з надмірною масою тіла. У той же час невиправдано відкидати ймовірність цього захворювання у осіб, які не мають очевидних факторів ризику розвитку НАСГ.
Комбінації "есенціальних" фосфоліпідів -
Ессенціале Н (торгова назва)
Додатки до статті