Modern recurrent urticaria treatment algorithm and specifics of antihistamine actions
Preparations of choice for recurrent urticaria treatment are antihistamine. Modern recurrent urticaria treatment algorithm is reviewed and pharmacological specific of antihistamine effect, and data about histamine effects and characteristic of its receptors are provided.
Хронічна кропив'янка (ХК) характеризується появою сверблячих пухирів і / або ангіоотек (АТ) протягом 6 і більше тижнів. Мета лікування - досягти контролю над захворюванням і поліпшити якість життя пацієнтів, а також мінімізувати опосередковані застосуванням лікарських засобів (ЛЗ) побічні ефекти. Це особливо важливо при терапії довгостроково поточних форм кропив'янки. Для оцінки контролю над захворюванням можна враховувати вираженість свербежу та АТ, розмір пухирів, їх кількість і частоту появи, нічні пробудження і тривалість ремісії захворювання.
Для оптимізації фармакотерапії і вибору подальшої тактики лікування важливо визначити вид / форму кропив'янки (наприклад, спонтанна або фізична), її тривалість (гостра, епізодична або хронічна).
В огляді розглядається сучасний алгоритм лікування ХК і фармакологічні аспекти дії антигістамінних препаратів, а також наводяться дані про ефекти гістаміну і характеристика його рецепторів.
Вперше антигістамінні препарати (Н1-блокатори гістаміну, Н1 -БГ) були відкриті і охарактеризовані Bovet і Staub [1], за що в 1957 р Bovet був удостоєний Нобелівської премії. Після закінчення Другої світової війни використання Н1 -БГ в терапії ХК зростала з кожним роком [2, 3].
В даний час виділяють два покоління антигістамінних ЛЗ: I - препарати, які характеризуються седативну та іншими побічними ефектами; II - неседативні довготривалі препарати. Антигістамінні препарати I покоління, незважаючи на багато побічних ефектів, все ще широко застосовуються, особливо лікарями первинної ланки, для лікування пацієнтів з кропив'янкою. Термін «III покоління антигістамінних препаратів» повинен використовуватися для позначення ЛЗ з новими властивостями. До теперішнього часу препаратів з такими властивостями немає.
Раніше припускали, що Н1 -БГ - конкурентоспроможні антагоністи гістаміну, в даний час все антигістамінні препарати розглядаються як зворотні агоністи, т. Е. Вони мають переважної і стабілізуючою активністю на рівні Н1-рецепторів [4].
У кровоносних судинах шкіри знаходиться також деяку кількість Н2-рецепторів гістаміну, що дозволило вивчити застосування комбінації Н2 -БГ (наприклад, циметидин) з I поколінням Н1 -БГ. Передбачалося, що циметидин робить деякий інгібуючу дію на седативні Н1 -БГ, що може знизити небажані побічні ефекти останніх. При призначенні такої комбінації препаратів був показаний певний позитивний ефект [5], хоча він виявився занадто незначним і в будь-якому випадку програвав успіху антигістамінних препаратів II покоління.
II покоління Н1 -БГ, за визначенням Simons [6], включає важливі антигістамінні ЛЗ з низьким седативну дію або його повною відсутністю в терапевтичних дозах. Багато з Н1 -БГ II покоління - активні метаболіти або енантіомери сполук Н1 -БГ I покоління. Їх застосування протягом більше 15 років при ХК, особливо в денний час, істотно збільшувало якість життя пацієнтів, особливо з важкої ХК [7-10]. Проте деякі фахівці вважають, що вони більш ефективні в усуненні пухирів, ніж свербіння. З цих міркувань седативні антигістамінні ЛЗ I покоління все ще іноді додаються до терапії ГК та високоефективні для купірування свербіння, особливо нічного.
Сучасний алгоритм лікування хронічної кропив'янки
Потрібно враховувати, що ефективність ЛЗ може відрізнятися у кожного пацієнта. Крім того, препарати не зберігають довго діючий ефект після їх скасування, тому при персистуючої кропивниці необхідна підтримуюча терапія. При тривалому лікуванні розвитку тахіфілаксії зазвичай не відзначається, і у багатьох пацієнтів з хронічною спонтанної або аутоімунної кропивницею терапія призводить до вираженого позитивної відповіді.
Таким чином, мета лікування - максимально зменшити прояви захворювання на тлі оптимально підібраною терапії до настання ремісії.
Для кращого розуміння дії антигістамінних препаратів ми наводимо інформацію про основний медіатора кропив'янки - гістамін і його рецепторах.
Гістамін і його рецептори
Гістамін (2- (4-імідазоліл) етиламін) - це біологічно активна речовина, міжклітинний посередник (медіатор), активність якого пов'язана зі взаємодією з чотирма типами G-білкових рецепторів (Н1. Н2. Н3 і Н4). Гістамін грає важливу роль в патогенезі кропив'янки і АТ, а також деяких інших захворювань, особливо алергічних. Цей медіатор міститься переважно в гладких клітинах і базофілів і виділяється при їх активації і дегрануляції.
Всі відомі типи гістамінових рецепторів являють собою трансмембранні молекули, які при активації проводять позаклітинні сигнали через G-рецептори у внутрішньоклітинні структури. Гістамін є лігандом (агоністом) цих рецепторів і при зв'язуванні з ними переводить рецептори в активний стан. Н-БГ зараз описуються як зворотні агоністи гістаміну. Вони володіють спорідненістю до неактивних гістамінових рецепторів, стабілізують рецептори в даному стані і пригнічують основну активність Н1-рецепторів навіть за відсутності гістаміну [4, 12].
Гістамін бере участь в регуляції основних функцій організму через Н1-рецептори, включаючи цикл сон / пильнування, енергетичний і ендокринний гомеостаз, когнітивні функції і пам'ять (табл. 1). Через активацію Н1-рецепторів гістамін призводить до розвитку гострого і хронічного алергічного запалення. Дія гістаміну опосередковує збільшення активності антігенпредставляющіх клітин, виділення інших медіаторів із стовбурових клітин і базофілів, посилення експресії молекул клітинної адгезії, хемотаксису еозинофілів і нейтрофілів і інші ефекти. Н1-рецептори гістаміну - найважливіші (але не єдині) клітинні структури, що лежать в основі патогенезу багатьох форм кропив'янки / АТ і алергічних захворювань.
Впливаючи на шкірні Н1-рецептори, гістамін викликає свербіж - важливий симптом кропив'янки, що виникає в результаті стимуляції тонких неміелінізірованних аферентних С-волокон [14]. Активація Н1-рецепторів в посткапілярних венулах під дією гістаміну призводить до виділення з ендотелію оксиду азоту. Останній стимулює гуанілатциклазу, за рахунок чого збільшується рівень циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) в гладких м'язах судин, що, в свою чергу, призводить до вазодилатації, появи еритеми, збільшення судинної проникності і розвитку набряку і пухирів (рис. 2) [13].
Було відзначено збільшення концентрації гістаміну не тільки в області уртикарний висипань, а й в непораженной шкірі поруч. Хоча загальний рівень гістаміну в крові у пацієнтів з ХК зазвичай не підвищується, клінічна толерантність до нього знижується. При місцевій провокації із застосуванням відповідного стимулу спостерігається тимчасове збільшення концентрації гістаміну в венозної крові в області ураженої шкіри, що досягає піку протягом 2-5 хв після провокації і повертається до початкового значення через 30 хв.
Крім гістаміну в патогенезі кропив'янки беруть участь інші медіатори. Протеази, тахікінінов, ейкозаноїди, включаючи лейкотрієни і простагландини, нейропептиди, наприклад речовина P (SР), і інші вазоактивні речовини, також призводять до посилення судинної проникності, вазодилатації, утворення пухирів і еритеми. Протеази, ейкозаноїди, нейропептиди і цитокіни відіграють важливу роль в появі свербіння [15].
Особливості антигистаминной терапії
Протиалергічні та протизапальні ефекти антигістамінних препаратів класифікуються як Н1-рецептор-залежні і Н1-рецептор-незалежні (табл. 2) [12, 13, 15]. Перші пов'язані зі зниженням гострого (зменшення свербежу, вазодилатації, судинноїпроникності, пухирів і еритеми) і хронічного алергічного запалення (механізм пов'язаний з NF-κB і призводить до зменшення експресії молекул адгезії, міграції еозинофілів і нейтрофілів і ін.). Дані ефекти спостерігаються у пацієнтів, що приймають антигістамінні препарати в рекомендованих в інструкції виробника дозах, і клінічно значущі при кропивниці [13].
Н1-рецептор-незалежні ефекти включають пригнічення виділення медіаторів із стовбурових клітин і базофілів шляхом прямої дії на кальцієві канали. Клінічна значимість рецептор-незалежних ефектів при кропивниці не до кінця ясна, т. К. Для їх появи потрібно концентрація Н1 -БГ вища за ту, що вказана в інструкції до препарату [13].
Антигістамінні препарати розрізняються по фармакологічній дії і профілем безпеки, хоча більшість з них володіє подібною ефективністю при лікуванні кропив'янки. На відміну від I покоління Н1 -БГ II покоління високоспецифічні тільки до Н1-рецепторів і не зв'язуються з мускариновими, серотонінергічними, α-адренергічними і іншими рецепторами. При призначенні в рекомендованих в інструкції до препарату дозах вони практично не проходять через гематоенцефалічний бар'єр і діють на менше 30% Н1-рецепторів в ЦНС, тому рідше викликають седацию або порушення когнітивних функцій, пам'яті і психомоторики, ніж їх попередники [13, 15-17 ].
Було доведено, що деякі з Н1 -БГ, такі як гидроксизин, діфенгідрамін і хлорфенірамін, надають менш виражене супрессивное вплив на пухирі і еритема, ніж антигістамінні препарати II покоління [13, 15, 18, 19].
Початок дії Н1 -БГ II покоління при кропивниці становить від 1 (цетиризин, левоцетиризин) до 2 год (дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин). Тривалість дії однієї дози більшості неседативних антигістамінних ЛЗ в шкірі дорівнює близько 24 год, тому зазвичай рекомендується прийом препарату в стандартній дозі 1 раз на добу. У дослідженнях не було відзначено зменшення активності Н1-рецепторів і / або ефективності ЛЗ у пацієнтів з кропив'янкою при регулярному щоденному прийомі Н1 -БГ II покоління протягом 6 і 12 тижнів [13, 15, 17, 20].
Н3 - і Н4 рецептори, їх блокатори і роль в патогенезі кропив'янки вивчені недостатньо.
висновок
Таким чином, згідно з сучасним міжнародним рекомендаціям і описаним раніше особливостям фармакологічної дії антигістамінні ЛЗ II покоління є високоефективними і безпечними засобами для лікування хронічної кропив'янки. Їх застосування в стандартних або високих добових дозах дозволяє контролювати більшість випадків захворювання і позбавляє лікаря від необхідності призначати менш досліджені і менш безпечні препарати.
П. В. Колхір 1, кандидат медичних наук
Н. Г. Кочергін, доктор медичних наук, професор
О. А. Косоухова
ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва