Сучасне лікування гострого лімфобластного лейкозу
Гострий лімфобластний лейкоз
Гострі лімфобластний лейкоз - найчастіші злоякісні пухлини у дітей, становлять 1/3 всіх злоякісних пухлин дитячого віку (30 випадків на 1 млн жителів з піком захворювання в 2-5 років).
ОЛ у дітей і дорослих - різні за біологічними ознаками захворювання.
Прогноз у дорослих пацієнтів значно гірше в порівнянні з дітьми. 5-річна безрецидивної виживаність дорослих хворих ГЛЛ на тлі стандартної XT не перевищує 25-30%, діти виліковуються в 75-80% випадків.
Класифікація.
ФАБ класифікація ОЛ заснована на морфології бластних клітин: L1, L2, L3.
L1 - бласти дрібні однотипні, цитоплазма вузька, ядро гомогенне, округле;
L2 - гетерогенні клітини великих розмірів, цитоплазма помірно рясна, базофильная, ядро часто неправильної форми;
L3 - однотипні клітини великих розмірів, цитоплазма помірно рясна.
Імунологічна класифікації.
По-ОЛ:
1) ранній пре-В (npo-B-ALL або пре-пре В);
2) пре-В (Common, c-pre-B-ALL);
3) зрілий-В-ГЛЛ.
Т-ГЛЛ:
1) ранні Т-ALL;
2) тіміческіе (кортикальні) T-ALL;
3) зрілі T-ALL.
Підтипи ОЛЛ розрізняються за клінічними проявами, з прогнозом, відповіді на терапію.
До несприятливих за прогнозом імунологічних підтипів відносяться рго-В, Common (c) Ph +, ранні Т-ГЛЛ і зрілі Т-ГЛЛ.
В даний час існує молекулярно біологічна класифікація ОЛ.
Клінічні прояви ОЛ, як і ГМЛ складаються з клініки синдромів: анемічного, геморагічного, інтоксикації.
Однак, на відміну від ГМЛ, мають місце прояви, характерні саме для ГЛЛ, такі як інфільтрація яєчок і яєчників у дітей, нейролейкемія, збільшення медіастинальної лімфовузлів при Т-ГЛЛ.
Діагностика грунтується на морфології бластних клітин, цитохімії бластів, иммунофенотипирование, цитогенетичному і молекулярно-біологічному дослідженні.
Для ГЛЛ, характерні негативна мієлопероксидаза, негативна ліпаза, хлорацетатестерази; позитивна дифузна PAS-реакція.
Для більш точної верифікації ОЛЛ відповідно до імунологічної класифікацією необхідно иммунофенотипирование бластних клітин.
Для раннього пре-В-ГЛЛ характерні експресія CD19, відсутність CD 10, clg, slg. Пре-В-ГЛЛ (або Common) характеризується появою CD 10, В-ГЛЛ - clg; Т-ГЛЛ - CD7, CD3, CD4,8.
У багатьох випадках ОЛЛ мають місце хромосомні поломки, що визначають прогноз захворювання і терапевтичну тактику.
В даний час виявлено понад 40 цитогенетичних аномалій.
Найсприятливішою хромосомної поломкою є Ph-хромосома (білок р-190) з химерним геном bcr / abl /
У дорослих Ph + зустрічається в 25-30% випадків, з них в 40-50% при пре-В-ГЛЛ (Common) варіанті.
До сприятливих хромосомних поломок, визначальним хороший відповідь на терапію і лікування, відносяться гіпердіплоідія (більше 50 хромосом) і t (12; 21). Несприятливі хромосомні поломки - t (9; 22), t (4; ll), t (1; 19),
Підвищений цитоз при дослідженні ліквору вказує на розвиток нейролейкеміі.
Рентгенологічне дослідження легенів допомагає виявити збільшення внутрішньогрудних лімфатичних вузлів і лейкеміди в легких. При проведенні УЗД визначають гепато- і спленомегалія, осередки лейкемоідной інфільтрації в паренхіматозних органах.
Лікування. Тактика лікування ОЛЛ може бути різною. В Європі дотримуються диференційованого підходу на підставі імунологічного варіанту ГЛЛ, тобто існують різні протоколи лікування в залежності від варіанту і групи ризику.
У Росії для лікування дитячих ОЛЛ чаші користуються протоколом BFM, для лікування дорослих пацієнтів - протоколом D.Hoelzer.
У США використовують уніфікований протокол Hyper-CVAD для всіх варіантів ГЛЛ у дорослих.
Група стандартного ризику визначається віком (1-9 років), лейкоцитозом менш 50х10 * 9 / л на момент діагностики, t (12; 21), +4, + 10, + 17, наявністю повної клініко-гематологічної ремісії на 28 день терапії.
Група високого ризику: вік старше 9 років, для дорослих - старше 35 років, лейкоцитоз вище 50х10 * 9 / л, наявність Філадельфійської хромосоми (Ph +), t (4; 11), гіподіплоідія, пізній відповідь на індукційну терапію.
Принципи лікування: поліхіміотерапія (індукція, консолідація), підтримуюча терапія, профілактика і лікування нейролейкеміі.
Рекомендації GOC (педіатричної групи) щодо застосування індукційної терапії у дітей:
• Пацієнти стандартної групи ризику отримують 3-компонентну індукційну XT з використанням вінкристину, преднізолону або дексаметазону, L-аспарагинази.
• Пацієнти групи високого ризику отримують 4-компонентну індукційну XT з додаванням антрациклинов або 5-компанентную XT (з додаванням антрациклинов і циклофосфаміду).
• Для дітей з Т-ГЛЛ - 4-компонентна індукція зпреднізолоном.
• На 28 день - стандартизація ризику в залежності від відповіді на терапію.
• Пацієнти з Ph + і гіплодіплоідіей розцінюються як дуже високий ризик.
• Пацієнти з реанжировки гена MLL і транслокацией t (4; 11) і повільним відповіддю також розцінюються як дуже високий ризик.
• Пацієнти з швидким і середнім відповіддю отримують консолідацію по протоколам стандартного і високого ризику в залежності від імунологічного варіанту ГЛЛ.
• Пацієнти з дуже повільним відповіддю отримують додатково індукційну терапію протягом 2 тижнів з оцінкою на 42 день.
Рекомендації NCI по терапії та профілактики нейролейкозу у дітей. Пацієнти групи високого ризику з пре-В-ГЛЛ отримують тільки метотрексат (в підгрупі з раннім відповіддю на терапію) і метотрексат + + променева терапія (в групі з повільним відповіддю).
У РФ чаші використовують триплети (метотрексат + цитозар + дексаметазон) ендолюмбально.
Використання променевої терапії для профілактики і лікування нейролейкеміі в даний час має як прихильників, так і супротивників.
Рекомендації щодо застосування консолідації ремісії у дітей.
У групі стандартного ризику - високодозової метотрексат.
Для дітей з антраціклін- або ціклофосфанбазісной індукційної терапією рекомендується пізня інтенсифікація через 3 місяці після отримання ПР.
Критерії, що визначають поганий прогноз у дорослих.
1. Вік старше 25 або 35 років.
2. Збільшення рівня b2-мікроглобуліну.
3. Цитогенетичні поломки: Ph +; t (4; 11) без делеції 7 хромосоми; трисомия 8 хромосоми.
Діти і дорослі з L3 варіантом ОЛЛ (беркітоподобние, асоційовані з t (2; 8), t (8; 12), t (8; 22)) лікуються за протоколами для неходжкінських лімфом.
Застосування блокової інтенсивної терапії при імунологічно В-зрілому ОЛЛ збільшує безрецидивную виживання з 20 до 60-70%.
Для лікування дорослих з Т-ГЛЛ рекомендуються режими з циклофосфаном.
У дорослих пацієнтів використання L-аспарагинази обмежена в зв'язку з високим ризиком розвитку токсичних реакцій.
Доцільність агресивної постреміссіонной терапії доведена тільки для Т-ГЛЛ.
Чи не доведена доцільність агресивної постреміссіонной терапії для пацієнтів з філадельфійської хромосоми, зрелоклеточних В-ГЛЛ з L3, t (4; 11).
У дітей групи стандартного ризику ПР досягається в 95% випадків.
Всі пацієнти ОЛЛ, які досягли ПР, повинні отримувати консолидационную терапію до початку підтримуючої терапії.
Консолідація при ОЛЛ може бути різною; середніми або високими дозами метатрексата, використанням препаратів, за допомогою яких було досягнуто ремісія, різних комбінацій з малої перехресної резистентністю до препаратів, використаним в фазі індукції, високі дози L-аспарагинази.
Підтримуюча терапія триває від 2 до 3 років і включає в себе, як правило, метотрексат і 6-меркаптопурин.
Терапія ОЛЛ з Ph + в даний час включає в себе цитостатики і глівек.
Використання Глівеку при Ph-позитивному ОЛЛ збільшує частоту ПР з 30% до 90%.
В рамках даної статті докладний опис всіх можливих використовуваних в даний час протоколів для терапії ГЛЛ не представляється можливим.
Ефективність алогенних трансплантації кісткового мозку доведена тільки для пацієнтів групи дуже високого ризику, т. Е. ОЛЛ з Ph +.
Для пацієнтів, які не мають донора, обговорюється і вивчається роль Глівеку в підтримуючої терапії.
З огляду на відсутність значного прогресу в терапії дорослих хворих ГЛЛ на тлі стандартної XT, до теперішнього часу відкритим залишається питання - чи всі дорослі пацієнти з діагнозом ГЛЛ і мають родинного HLA-сумісного донора повинні отримувати ТГСК в першій ремісії, або цей метод повинен застосовуватися тільки у пацієнтів групи високого ризику?
У дітей з ГЛЛ Ph + ТГСК проводиться в першій ремісії, для інших пацієнтів - у другій ремісії.
Прогноз для дітей групи стандартного ризику - хороший, близько 80% виліковуються.
Для дітей з ГЛЛ з Філадельфійської хромосомою характерна 10-річна безрецидивної виживаність 40-45%, для дітей з реанжировки МLL гена безрецидивної виживаність ще гірше (35%).
Виживання дорослих пацієнтів з ГЛЛ не перевищує 30-35%.
Дорослі пацієнти у віці менше 30 років мають кращий прогноз у порівнянні з пацієнтами від 30 до 59 років.