М-холіноблокатори тривалої дії. Володіє однаковим спорідненістю до різних підтипів мускаринових рецепторів від М1 до М5. В результаті інгібування М3-рецепторів в дихальних шляхах відбувається розслаблення гладкої мускулатури. Бронходілатірующій ефект залежить від дози і зберігається не менше 24 ч. Значна тривалість дії пов'язана, ймовірно, з дуже повільним вивільненням із зв'язку з М3-рецепторами, в порівнянні з Іпратропію. При інгаляційному введенні тіотропій, як антихолинергическое засіб N-четвертинної структури, має місцеву виборчу дію, при цьому в терапевтичних дозах не викликає системних антихолінергічних побічних ефектів. Вивільнення тіотропію з зв'язку з М2-рецепторами відбувається швидше, ніж з зв'язку з М3-рецепторами. Висока спорідненість до рецепторів і повільне вивільнення із зв'язку з ними обумовлюють інтенсивний і тривалий бронходилатирующий ефект у пацієнтів з ХОЗЛ.
Бронходилатація після інгаляції тіотропію є наслідком місцевого, а не системного ефекту.
У клінічних дослідженнях було показано, що Спіриви значно покращує функцію легенів (обсяг форсованого видиху / сек, ЖЕЛ) через 30 хв після одноразової дози протягом 24 год. Фармакодинамическое рівновага досягалася протягом 1-го тижня, а виражений бронходилатирующий ефект спостерігався на 3 й день. Спіриви значно збільшує ранкову і вечірню пікову потокову швидкість видиху, вимірювану хворими. Бронходілатірующій ефект Спіриви, оцінюваний протягом року, не виявив проявів толерантності.
Спіриви значно знижує частоту загострень ХОЗЛ і збільшує період до моменту першого загострення, в порівнянні з плацебо. Значно покращує якість життя, що спостерігається протягом всього періоду лікування. Спіриви істотно знижує кількість випадків госпіталізації, пов'язаної із загостренням ХОЗЛ, і збільшує час до моменту першої госпіталізації.
Тіотропій - четвертинний амонієве з'єднання, помірно розчинний у воді.
Після в / в введення і інгаляції в формі порошку в терапевтичному діапазоні доз характеризується лінійною фармакокінетикою.
всмоктування
При інгаляційному введенні абсолютна біодоступність тіотропію становить 19.5%, що свідчить про високу біодоступності фракції препарату, що досягає легенів. Cmax в плазмі крові досягається через 5 хв після інгаляції. Тіотропій погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту. З цієї ж причини прийом їжі не впливає на абсорбцію тіотропію. При прийомі всередину тіотропію в формі розчину абсолютна біодоступність становила 2-3%.
розподіл
Зв'язування з білками плазми - 72%. Vd - 32 л / кг. У рівноважному стані Cmax в плазмі крові у пацієнтів з ХОЗЛ становить 17-19 пг / мл через 5 хв після інгаляції порошку в дозі 18 мкг і швидко знижується. Css в плазмі крові становили 3-4 пг / мл.
Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
метаболізм
Ступінь біотрансформації незначна. Це підтверджується тим, що після в / в введення препарату молодим здоровим добровольцям в сечі виявляється 74% незміненої речовини. Тіотропій розщеплюється неферментним шляхом до алкоголь N-метілскопіна і дітіенілгліколевой кислоти, що не зв'язуються з мускариновими рецепторами.
Після в / в введення менше 20% метаболізується за участю ферментів системи цитохрому P450. цей процес залежить від процесів окислення і подальшої кон'югації з глутатионом з утворенням різних метаболітів.
Порушення метаболізму можливо при застосуванні інгібіторів ферментів системи цитохрому P450 CYP 2D6 і 3A4 (хінідину, кетоконазолу, гестодену). Таким чином, CYP 2D6 і 3A4 включаються в метаболізм препарату. Тіотропій навіть в сверхтерапевтіческіх концентраціях не пригнічує ізоферменти системи цитохрому P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A в мікросомах печінки людини.
виведення
Після інгаляційного введення термінальний T1 / 2 складає 5-6 днів.
Після інгаляції порошку ниркова екскреція становить 14%, інша частина, що не всмоктався в кишечнику, виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує КК, що свідчить про канальцевоїсекреції препарату. Після тривалого прийому препарату 1 раз / сут у пацієнтів з ХОЗЛ рівноважний стан фармакокінетичних параметрів досягається через 2-3 тижні, при цьому в подальшому не спостерігається кумуляції.
Після в / в введення молодим здоровим добровольцям загальний кліренс - 880 мл / хв (при індивідуальній варіабельності 22%); тіотропій виводиться в основному з сечею в незміненому вигляді - 74%.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів похилого віку спостерігається зниження ниркового кліренсу тіотропію (326 мл / хв у пацієнтів з ХОЗЛ до 58 років, до 163 мл / хв у пацієнтів з ХОЗЛ старше 70 років), що обумовлено, мабуть, зниженням функції нирок з віком. Після інгаляції екскреція тіотропію з сечею знижується з 14% (молоді здорові добровольці) до 7% (пацієнти з ХОЗЛ), однак у пацієнтів похилого віку з ХОЗЛ не спостерігалося значних змін концентрації в плазмі крові, якщо враховувати між- і внутрііндівідульную варіабельність (після інгаляції порошку збільшення AUC0-4 на 43%).
При порушенні функції нирок після в / в введення і інгаляційного застосування підвищується концентрація препарату в плазмі крові і знижується нирковий кліренс. При легкому ступені зниження функції нирок (КК 50-80 мл / хв), часто спостерігається у пацієнтів похилого віку, підвищення концентрації тіотропію в плазмі крові незначно (після в / в введення збільшення AUC0-4 на 39%). У хворих з ХОЗЛ із середньою або вираженою ступенем зниження функції нирок (КК менше 50 мл / хв) після в / в введення тіотропію спостерігалося підвищення його концентрації в плазмі крові в 2 рази (збільшення AUC0-4 на 82%), в порівнянні з концентраціями , які визначаються після інгаляційного застосування порошку.
Передбачається, що печінкова недостатність не чинитиме значного впливу на фармакокінетику тіотропію, тому що препарат в основному виводиться з сечею, і утворення фармакологічно активних метаболітів не пов'язане з участю ферментів.
В якості підтримуючої терапії у пацієнтів з ХОЗЛ, включаючи хронічний бронхіт і емфізему (підтримуюча терапія при збереженні задишці і для попередження загострень).
Призначають по 1 капс. / Добу в один і той же час в вигляді інгаляцій за допомогою інгалятора HandiHaler. Препарат не слід ковтати. Чи не перевищувати частоту прийому 1 раз / сут. Капсули Спіриви слід застосовувати тільки за допомогою інгалятора HandiHaler.
Спосіб застосування інгалятора HandiHaler
Інгалятор HandiHaler розроблений спеціально для застосування Спіриви і не призначений для прийому інших препаратів.
Інгалятор включає пилозахисний ковпачок, мундштук, підстава, проколюють кнопку, центральну камеру.
При використанні інгалятора HandiHaler слід відкрити пилозахисний ковпачок, піднявши його вгору; потім відкрити мундштук; дістати капсулу Спіриви з блістери (безпосередньо перед використанням) і покласти її в центральну камеру (не має значення, яким боком капсула поміщається в камеру). Щільно закрити мундштук до моменту клацання, пилозахисний ковпачок залишити відкритим. Тримаючи HandiHaler мундштуком вгору, натиснути проколюють кнопку один раз до кінця і потім відпустити. Таким чином, утворюється отвір, через яке препарат вивільняється з капсули під час вдиху. Повністю видихнути. Ніколи не видихати в мундштук.
Взяти HandiHaler в рот і щільно стиснути губи навколо мундштука. Тримаючи голову прямо, слід вдихати повільно і глибоко, але в той же час з достатньою силою, щоб почути вібрацію капсули. Робити вдих до повного заповнення легких; потім затримати дихання якомога довше і вийняти HandiHaler з рота. Продовжувати дихати спокійно. Повторити процедуру, що призведе до повного спустошення капсули. Далі слід знову відкрити мундштук, дістати і викинути використану капсулу. Закрити мундштук і пилозахисний ковпачок.
Чистка інгалятора HandiHaler
Чистку HandiHaler слід проводити 1 раз на місяць. Для цього необхідно відкрити мундштук і пилозахисний ковпачок, потім відкрити підставу приладу, піднявши проколює кнопку. Ретельно промити інгалятор в теплій воді до повного видалення порошку. HandiHaler слід протерти паперовим рушником і з відкритим мундштуком, підставою і пилозахисним ковпачком залишити сохнути на повітрі протягом 24 год. Після чистки зазначеним чином прилад готовий до подальшого використання. У разі необхідності зовнішня поверхня мундштука може бути очищена за допомогою вологої, але не мокрої тканини.
З боку травної системи: сухість у роті (зазвичай невелика, часто зникає при продовженні лікування), запор.
З боку дихальної системи: кашель і місцеве роздратування, бронхоспазм.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія; в одиничних випадках - суправентрикулярна тахікардія і миготлива аритмія.
З боку сечовидільної системи: утруднене сечовипускання і затримка сечовипускання (у чоловіків з сприятливими факторами).
Алергічні реакції: реакції підвищеної чутливості, включаючи поодинокі випадки ангіоневротичного набряку.
Інші: можливі нечіткість зору, гостра глаукома.
Більшість наведених вище побічних реакцій можуть бути пов'язані з антихолінергічною дією Спіриви.
- I триместр вагітності;
- дитячий і підлітковий вік до 18 років;
- підвищена чутливість до атропіну або його похідних (в т.ч. до Іпратропію і оксітропію);
- підвищена чутливість до компонентів препарату.
Вагітність і лактація
Препарат протипоказаний до застосування в I триместрі вагітності.
У II і III триместрах вагітності та в період лактації препарат слід призначати тільки у випадках, коли очікувана користь терапії для матері перевищує потенційний ризик для плоду або немовляти.
Симптоми: можливі незначні прояви системного антихолінергічної дії - сухість у роті, порушення акомодації, збільшення частоти серцевих скорочень.
Після інгаляції одноразової дози до 282 мкг у здорових добровольців не виявлено системних антихолінергічних ефектів. Після повторного прийому одноразової добової дози 141 мкг у здорових добровольців спостерігалися білатеральний кон'юнктивіт в поєднанні з сухістю в роті, які зникали при продовженні лікування. При дослідженні, в якому вивчалися ефекти тіотропію при багаторазовому застосуванні у пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували максимально 36 мкг препарату більше 4 тижнів, сухість у роті була єдиним побічним ефектом.
Гостра інтоксикація, пов'язана з випадковим прийомом капсул всередину малоймовірна у зв'язку з низькою біодоступністю препарату.
Лікування: симптоматичне.
Не рекомендується одночасне застосування Спіриви з іншими антихолінергічними засобами.
Можливе призначення Спіриви в комбінації з іншими препаратами, зазвичай застосовуються для лікування ХОЗЛ: симпатоміметиками, похідними метилксантину, пероральними і інгаляційними кортикостероїдами.
Умови та термін зберігання
Препарат слід зберігати при температурі не вище 25 ° C. Чи не заморожувати; не наражати капсули впливу високих температур і сонячних променів ні в блістері, ні в приладі HandiHaler. Термін придатності - 2 роки.
Після розтину блістер використовувати протягом 9 днів.
Прилад HandiHaler можна використовувати протягом 1 року.
Умови та термін зберігання
Препарат відпускається за рецептом.