Що таке інгібітори і як їх лікувати школа гемофілії (посібник по домашньому лікуванню дорослих та

школа гемофілії
(Посібник по домашньому лікуванню дорослих і дітей,
хворих на гемофілію)

Що таке інгібітори і як їх лікувати?

Одним з найбільш грізних ускладнень замісної терапії у хворих на гемофілію є розвиток антитіл, спрямованих проти фактора VIII або IX, в результаті чого терапія антигемофільними препаратами стає неефективною. Антитіла блокують прокоагулянтную активність фактора згортання крові VIII / IХ і тому названі інгібіторами.

Частота інгібіторних форм становить 5-30% у хворих з важкою формою гемофілії А і 2,5-16% з важкою формою гемофілії В. Виробляються у хворих на гемофілію антитіла, є аллоантітел і відносяться до імуноглобуліну С.

Зазвичай інгібітори з'являються у хворих на гемофілію в ранньому дитячому віці, після перших 20 днів введення препаратів фактора VIII / IХ, однак і протягом 200 днів введення ймовірність розвитку інгібітора велика. Слід пам'ятати, що загроза розвитку інгібітора у хворих з важкою формою гемофілії А залишається протягом усього життя. Інгібітори можуть виникати на будь-який антигемофільний продукт (свіжозаморожена плазма, кріопреципітат, плазматичні і рекомбінантні концентрати Факторів VIII / IХ).

Виявлено генетичні фактори, що впливають на вироблення інгібіторів (тяжкість гемофілії, тип мутації, раса, спадковий анамнез розвитку інгібітора, НLА генотип) і негенетичні, тобто фактори не пов'язані зі спадковістю (вік першого введення ФVIII / IХ, інтенсивність лікування - профілактичне / за потребою , тривалість застосування VIII / IХ, часті переходи на інші продукти).

Поява інгібітора до Факторам VIII / IХ обтяжує прогноз захворювання, кровотечі стають профузними, поєднаними, рано розвиваються важка артропатия і інвалідність.

Титр антитіл може помітно варіювати від випадку до випадку і навіть від часу до часу у одного і того ж хворого. Через 8-10 днів після трансфузии компонентів або препаратів крові у більшості пацієнтів спостерігається значне підвищення рівня антитіл, однак зазвичай через 4-8 місяців він повертається до вихідного. Тривалість циркуляції інгібітора становить від кількох місяців до кількох років. Збільшення частоти і кількості, що вводяться препаратів крові хворому з інгібіторної формою гемофілії, призводить не тільки до неефективності проведеної терапії, а й до посилення кровотеч після їх введення, виникають, так звані парадоксальні кровотечі.

Наявність інгібітора в крові підтверджується специфічним коагулогіческіх дослідженням, званим Бетезда тестом, одиниця виміру - Бетезда одиниця (БЕ). В даний час для визначення титру інгібітору використовують більш чутливий Бетезда метод в модифікації Німеген. Чим більше концентрація інгібітора в крові, тим більше кількість Бетезда одиниць.

Пацієнти, які мають титр інгібітора від 0,6 до 5 БЕ, є "низько-реагують" або з низьким відповіддю, а ті у яких понад 5 БЕ вважаються "високо реагуючу" або з високим відповіддю. Визначення можливого інгібітора є обов'язковим:
  1. у кожного хворого незалежно від ступеня тяжкості захворювання перед початком і в процесі лікування,
  2. хворим з важкою і среднетяжелой формою захворювання не менше 1 разу на рік при диспансерному спостереженні,
  3. у кожного хворого незалежно від ступеня тяжкості захворювання перед проведенням оперативних втручань і видаленням зубів,
  4. при відсутності ефекту від проведеної замісної терапії в адекватних дозах,
  5. при відсутності підйому рівня дефіцитного фактора у пацієнта після введення розрахункових доз концентратів Факторів VIII / IХ,
  6. при наявності в анамнезі інгібітора до факторів згортання крові VIII / IХ.
Види лікування, що застосовуються при ингибиторной формі гемофілії:
  1. Замісна терапія концентратами Факторів VIII / IХ, болюсное / безперервне введення
  2. Застосування препаратів з "шунтувальним" механізмом дії, які забезпечують гемостаз в обхід дії Факторів VIII / IХ.
    • концентрати протромбінового комплексу (КПК). У РФ зареєстрований препарат Уман Комплекс (Кедріон, Італія)
    • активовані концентрати протромбінового комплексу (аКПК) - Фейба (Бакстер, США). Активні компоненти Фейба ФХа в комбінації з протромбіну і слідові кількостями ФIХа і ФVIIа утворюють тромбін в комлексі з ФVа, 2-х валентним кальцієм і протромбіназа,
    • рекомбінантний активований ФVII (рФVIIa) - Ново Севен (НовоНордікс, Данія).
Механізм до кінця не вивчений. рФVIIa сприяє збільшенню формування комплексів рФVIIa / тканинної фактор для продуктивної генерації тромбіну; зв'язується з поверхнею активованих тромбоцитів і безпосередньо активує ФГ (незалежно від присутності ФVIII / IХ) на поверхні мембран тромбоцитів; активує інгібітор фібринолізу, який активується тромбіном (ТАFI), таким чином, зводячи до мінімуму ранній фібриноліз
  • плазмаферез / іммуноадсорбція + високі дози ФVIII / IХ
  • застосування свинячого ФVIII - знятий з виробництва, проводяться клінічні випробування свинячого рекомбінантного ФVIII (октагам, США)
  • введення внутрішньовенного іммуноголобуліна G
  • різні види імуносупресії і імунодепресії
  • індукція імунної толерантності
    • Лікування хворих з інгібіторної формою гемофілії має подвійну мету:
    1. зупинити важкі випадки гострих кровотеч, підготувати хворого до необхідного оперативного втручання і забезпечить трансфузійної посібник під час і після операції
    2. вивести інгібітор - викликати імунну толерантність, або, щонайменше, перевести хворого зі стану високого відповіді, в стан низького відповіді.

    Тактика зупинки кровотечі у хворих інгібіторної форми гемофілії багато в чому залежить від рівня відповіді.

    Пацієнти з низьким відповіддю (титр інгібітора від 0,6 до 5 БЕ) характеризуються:
    • практично відсутністю анамнестичних реакції
    • невеликою кількістю ускладнень
    • недорогий вартістю лікування
    • у ряду пацієнтів більш ефективна терапія концентратами ФVIII / IХ, ніж "шунтирующими" препаратами. Даний вид терапії є методом вибору у цієї групи пацієнтів.
    лікування:
    1. введення великих доз концентратів ФVIII / IХ в 2-3 рази вище розрахункових як для зупинки кровотеч, так і при операціях.
    Дозу підбирають емпірично, щоб повністю нейтралізувати інгібітор, а потім підтримують концентрацію ФVIII / IХ в крові хворого на заданому рівні протягом необхідного терміну. У ряду хворих при такому лікуванні через одну - два тижні може різко підвищитися титр інгібітора.
  • Зупинка масивних кровотеч
    • НовоСевен - 90 мкг / кг маси тіла через 2-3 години до зупинки кровотечі
    • Фейба -75-100 МО / кг маси тіла через 8-12 годин до зупинки кровотечі
    • Пацієнти з високим відповіддю (титр інгібітора вище 5БЕ) характеризуються:
    • збільшенням смертності,
    • великим числом ускладнень,
    • важко контрольованим гемостазу,
    • неможливістю застосування концентратів ФУ1Н / 1Х,
    • зменшенням можливості хірургічного лікування,
    • високою вартістю лікування.
    лікування:
    • НовоСевен - 90 мкг / кг маси тіла через 2-3 години до зупинки кровотечі,
    • Фейба - 75-100 од / кг маси тіла через 8-12 годин до зупинки кровотечі,
    • внутрішньовенний іммуноголобуліна G - 0,4 мг / кг маси тіла / добу протягом 5 діб
    • різні види імуносупресії (гормонотерапія, цитостатики)
    • Свинячий ФVIII не проводиться. Проводяться клінічні випробування рекомбінантного свинячого ФVIII.
    • проведення терапії індукції імунної толерантності

    Для досягнення імунної толерантності розроблені лікувальні протоколи: високодозової Боннський протокол, Мальмо протокол, нізкодозних протокол Ван Кревелда, і проміжні протоколи.

    Згідно Боннського протоколу:
    • пацієнти з низьким рівнем відповіді отримують ФVIII в дозі 50-100 МО / кг маси тіла щодня або раз в два дні;
    • пацієнти з високим рівнем відповіді отримують ФVIII в дозі 100-150 МО / кг маси тіла через 12 годин.

    Для зупинки виникають кровотеч застосовується аКПК Фейба Бакстер, США - 50-100 од / кг маси тіла через 8-12 годин або рФVIIа, НовоСевен НовоНордікс, Данія з розрахунку 90 мкг / кг маси тіла через 2-3 години.

    Критеріями ефективності лікування для Боннського протоколу є: відсутність інгібітора в двох дослідженнях, нормалізація показників відновлення і періоду напіввиведення Фактора VIII, надалі відсутність вироблення інгібітора протягом 6 місяців при проведенні профілактичного лікування.

    Для досягнення імунної толерантності можуть використовуватися як високоочищені концентрати ФVIII, плазматичні і рекомбінантні, так і концентрати ФVIII стабілізовані фактором Віллебранда (фВ). Сучасні дані підтверджують більшу ефективність при використання концентратів ФVIII, що містять фВ в індукції імунної толерантності, ніж високоочищених концентратів ФVIII, плазматичних і рекомбінантних.

    Тетяна Андріївна Андрєєва, к.м.н.
    керівник Республіканського Центру
    по лікуванню хворих на гемофілію,
    Санкт-Петербург.

    Схожі статті