Незважаючи на те, що значущі для клінічної патології особливості гістофізіології ендотелію стали відомі навіть до 80-х років минулого століття, коли було сформульовано поняття про ендотеліальної дисфункції, ці питання досі в яких дуже побіжно, або зовсім не згадуються в вітчизняних навчальних посібниках з патологічним фізіології та анатомії, а також - з клінічних дисциплін. Вважаю це істотним упущенням і тому - спробую викласти "в загальних рисах" то, що вдалося "розкопати" в доступній мені літературі з даних питань. Зрозуміло, я не претендую на вичерпну точність викладу - тут саме самий загальний огляд теми, кому потрібно докладніше - для цього є спеціалізована література, дещо зі списку якої я привів в кінці замітки.
Інтактний ендотелій забезпечує баланс між про - і антикоагулянтної системою крові, флогогенного і антіфлогогеннимі факторами, бере участь в ряді метаболічних процесів - наприклад, в ліпідному обміні, регулює судинний тонус, імунна відповідь, нарешті - опосередковує формування нових і ремоделирование вже існуючих судин. В цілому - інтаткний ендотелій модулює кровотік і судинну реактивність, перешкоджаючи вазоконстрикції, сприяючи підтримці оптимального просвіту судин, запобігає утворенню тромбів, гемокоагуляцию (без пошкодження інтими судин), обмежує проліферативний потенціал ряду клітин судинної стінки. Крім того, він бере активну участь в регуляції запалення і імунних реакцій, експрессіруя різні адгезивні молекули (Е- і Р-селектин, адгезивні молекули суперсемейтсва імуноглобулінів), хемокіни.
Важливу роль в цьому відіграють ендотеліальні пероксисом - проліфератором активують рецептори (англ. Абревіатура - PPARs). Це - сімейство внутрішньоядерних білків, які виступають в ролі транскрипційних факторів. Їх лигандами в природних умовах в основному є жирні кислоти і їх екозанойдние похідні - простацикліни. Але - ними можуть бути і лікарські речовини, зокрема - фібрати (гіполіпідемічні засоби) і тіазолідінедіони (збільшують чутливість тканин до інсуліну). І - цими ж рецепторами багато в чому опосередкована біосинтетична діяльність ендотеліоцитів, продукти якої, в залежності від ситуації, "фізіологічного контексту", можуть мати як патогенетичне, так і саногенетическое значення.
Кожен з рецепторів - членів сімейства PPARs управляє транскрипцією певного спектру генів, що зумовлює різноманітність фізіологічних ефектів при їх активації лигандами.
Так, PPAR (альфа); опосередковують зниження синтезу прокоагулянтов (простогландина Е2, тромбіну, інгібітору активатора плазміногену 1 типу і т.д.), синтез прозапальних медіаторів (того ж пг. Е2, міжклітинних адгезивних молекул суперсімейства імуноглобулінів, адгезивних молекул ендотелію і т.д.), стимуляторів ангіогенезу (матриксних металопротеїназ, васкулярної - ендотеліального фактора росту судин), при цьому - їх активація збільшує синтез інгібіторів ангіогенезу, таких, як тромбоспондин - 1 і ендостатін.
PPAR (бета; / дельта); - активація цього підтипу рецепторів також призводить до зниження прозапальних факторів (Е-селектину, моноцитарного хемоаттрактантного протеїну 1 типу), зниження синтезу інгібіторів ангіогенезу, прокоагулянтов (фактора Р3).
PPAR (гамма); - при активації теж опосередковує зниження синтезу прозапальних факторів, стимуляторів ангіогенезу і підвищує синтез інгібіторів ангіогенезу.
Крім того PPARальфа і гамма грають найважливішу роль в метаболізмі ліпідів - перші, по суті, є ключовими регуляторами окислення жирних кислот, другі - основними факторами резервування тригліцеридів і адіпогенеза. Результатом саме їх "коректної активації" служать зниження рівня СЖК і атерогенних ЛПДНЩ / ЛПНЩ в плазмі крові, в сукупності зі збільшенням вмісту ЛПВЩ. Справа в тому, що активація даних рецепторів призводить до експресії ендотеліальної ліпопротеінліпази, при цьому - пригнічується утворення її інгібітору - аполіпопротеіда С3. Ліпопротеінліпази розщеплює екзогенні тригліцериди з утворенням "транспортних форм" СЖК, які формують в результаті "жирові депо". Надлишок ліпідів в дієті може призводити до гіперактивації PPARгамма, що, в свою чергу, може обернутися стеатоз печінки і інсудінорезістентностью. Однак - разом з активацією PPARгамма зазвичай відбувається коактівація PPARальфа, що сприяє інтенсифікації синтезу апопротеідов А1 і А2. Що беруть участь в утворенні ЛПВЩ, що транспортують холестерин в печінку, де той захоплюється скевенджер - рецепторами і бере участь в подальших метаболічних процесів. Тому - настільки драматичний розвиток подій у любителів жирної їжі відбувається рідко.
Структурно інтактні ендотеліоцити здатні реагувати на вплив різних патофізіологічних чинників як змінюючи регуляцію своїх звичайних, конститутивних, функцій, так і проявляючи ряд новопридбаних, індуцибельних властивостей. Такі процеси, що відображають, по суті, реактивність ендотелію, називають, по крайней мере, в зарубіжній літературі - активацією ендотелію. Індукторами якої служить чималий перелік найрізноманітніших чинників: турбулентний кровотік (в нормі він ламінарний), гіпертензія, різні цитокіни, прдукти бактерій, що індукують запалення і септичний шок, віруси, компоненти системи компліменту, деякі продукти ліпідного обміну, гіпоксія і ацидоз і Т.Л. .
Якщо фактор, або група факторів, спровокує активацію ендотелію, продовжують діяти, або ж запускають якісь інші патологічні процеси, які ендотелій не в змозі "компенсувати", то розвивається ендотеліальна дисфункція. Це, по суті, типовий патологічний процес, що полягає в патогенетично значиму репрограммирование биосинтетических властивостей морфологічно интактного ендотелію і виражається в дисбалансі між його антагоністичними можливостями, наприклад, про- і антикоагулянтами, про- і протизапальними і т.д. Хоча питання етіології ендотеліальної дісфункіі навряд чи можна вважати повністю вивченими, проте, вже сьогодні зрозуміло, що цей патологічний процес служить своєрідним «перехрестям патогенезов» багатьох захворювань - починаючи від атеросклерозу і ішемічної хвороби серця, закінчуючи на цукровий діабет 2 типу та метаболічним синдромом, віковими ендокринопатія. Крім того, відомий ряд факторів, що сприяють розвитку ендотеліальної дисфункції - зміна фізіологічного «напруги зсуву» крові - збільшення або зниження його в порівнянні з фізіологічними значеннями, або різкі «перепади» (наприклад, при турбулентному кровотоці); підвищення тиску крові, зміна в'язкості, гіпоксія, вплив медіаторів запалення і алергічних реакцій, токсинів і т.д.
Зрозуміло, сюди включаються і фактори ризику гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, ЦД 2 типу, метаболічного синдрому - які можна поділити на модифікуються і немодіфіціруемих. До немодифікованим відноситься, звичайно, вік. У 40-60 років у людини до 5 разів вище, ніж у молодому віці, зіткнутися з тим же інфарктом міокарда. Справа в тому, що з віком інволютивних зміни зачіпають і ендотелій: знижується продукція оксиду азоту (падає активність NO-синтази), вироблення простагландинів з вазодилатирующим ефектом ... Нарешті - грає певну роль і апоптоз ендотеліоцитів. Звичайно, що утворюються «голі» ділянки інтими зазвичай «прикриваються» новоствореними ендотеліоцитами, проте їх вазодилатаційний і антитромботичний потенціал нижче, ніж у їхніх попередників. До немодифікованим факторів ризику відносять також і підлогу - у жінок до менопаузи ризик розвитку проблем, пов'язаних з ендотеліальної дисфункцією, істотно нижче, ніж у чоловіків. Чи пов'язано це з протективного дією естрогенів - на сьогодні не дуже зрозуміло, тому що в ряді клінічних досліджень було продемонстровано відсутність профілактичного ефекту прийому естрогенів в профілактиці серцево - судинних захворювань. Поки генотерапевтіческіе методики широко не ввійшли в повсякденну клінічну практику, до немодифікованим факторів ризику відносимо і спадковість, наприклад - сімейну гиперхолистеринемия, як моногенні, так і полігенні її варіанти.
До додаткових факторів ризику відносять рівень С-реактивного білка, підвищення якого корелює з ризиком розвитку тієї ж ІХС. Крім того, є дані, що ілюструють здатність С-реактивного білка залучати інтактні ендотеліоцити в атерогенез. Гипергомоцистеинемия також є предиктором несприятливих серцево - судинних подій, притому одні з причин її появи - це низьке споживання фолатів і В12. Ще варто сказати пару слів про ліпопротеїнів (а). Це - аномальний, схожий з ЛПНЩ, липопротеин, але в ньому Апо - В100 пов'язаний з додатковим білком аліпопротеіном А. Підвищення його рівня в плазмі - корелює з ризиком ІХС незалежно від рівнів загального холестерину і ЛПНЩ в ній.
У максимально спрощеному і «Загалом» вигляді участь ендотеліальної дисфункції в патогенезі того ж атеросклерозу можна представити таким чином:
Різні чинники, наприклад, гіпертензія і гіпірліпідемія, впливають на ендотелій тривалий час, що призводить до інтенсифікації утворення активних форм кисню в ендотелії, підвищення проникності через що в субендотеліальному просторі відбувається накопичення ЛПНЩ. Ці ліпіди окислюються під дією АФК і в такому вигляді поглинаються макрофагами. Окислені ЛПНЩ, крім того, що токсичні для ендотеліальних і гладком'язових клітин, стимулюють секрецію факторів росту, хемокінів і цитокінів як макрофагами, так і ендотеліоцитами. Тому - накопиченням ЛПНЩ в інтимі справа не закінчується. Підвищується адгезивность ендотелію для імунокомпетентних клітин - моноцитів крові і Т-лімфоцитів. По суті - ендотеліальна дисфункція тут опосередковує запуск і протягом процесу хронічного запалення. Крім того, з активованих макрофагів і тромбоцитів (адгезивность «дисфункционального ендотелію» підвищена і для них), виділяються різні біологічно активні речовини, що індукують міграцію гладком'язових клітин (ГМК) з медії в інтиму і попередників ГМК з крові туди ж. Мігрували ГМК починають синтез компонентів позаклітинного матриксу (ВКМ), в т.ч. колагену, що стабілізує атеросклеротичної бляшки і сприяє потовщення інтими. Втім, ремоделирование (структурно - геометричні зміни тканин і органів) зачіпає не тільки інтиму над атеросклеротичної бляшкою, а й весь посудину.
Виділяють позитивне ремоделювання, коли за рахунок розширення адвентиции звуження судини зводиться до мінімуму, і негативний ремоделирование - при якій спостерігається констрикція адвентиции укупі з потовщенням інтими. Що в кінцевому підсумку призводить до звуження просвіту судини. Крім того - активовані імунокомпетентні клітини в бляшці в певних умовах здатні викликати апоптоз ГМК інтими і руйнування елементів ВКМ, що призводить вже до т.зв. формування нестабільної бляшки, яка чревата розвитком інфаркту міокарда та інших тромбоемболічних ускладнень.
Звичайно, далі можна було б зайнятися описом основних моментів патогенезу гіпертонічної хвороби, ЦД 2 типу, метаболічного синдрому і т.д. Але цього в контексті даної в замітці теми не має особливого сенсу. У той же час, у всіх цих патологій є якийсь «загальний зміст» - в них так чи інакше задіяні пошкодження ендотелію *, яке призводить до, по суті, хронічного запалення і ремоделированию судинної стінки, «перекручення» судинної реактивності (так, один з діагностичних критеріїв, що дозволяє припускати ендотеліальну дисфункцію - це відсутність вираженої реакції або вазоконстрикція артерій у відповідь на ацетилхолін, який в нормі викликає вазодилатацію). Ця «концептуальна схема» - пошкодження ендотелію - ендотеліальна дисфункція - індукція хронічного запалення - ремоделирование судин присутній і в патогенезі гіпертонічної хвороби. Так-так, неадекватну активність ренін - ангіотензин - альдостеронової системи ніхто не відміняв, проте - є дослідження, за результатами яких можна припустити, що це справедливо і для гіпертонічної хвороби. Наприклад - недовго гугля я знайшов вітчизняну статтю в науковому журналі, яка дуже прозоро натякає на роль хронічного запалення в патогенезі гіпертонічної хвороби: goo.gl/b1z0YI
Навіть така досить екзотична штука, як ретинопатія недоношених (goo.gl/baSolx) в своєму патогенезі, мабуть, має ту ж ендотеліальну дисфункцію обумовлену, мабуть, активними формами кисню, що призводить в кінцевому підсумку до ремоделированию судин сітківки і неадекватної продукції ендотеліального фактора росту судин, що запускає процес ангіогенезу. І при несприятливому результаті це все призводить до втрати зору. Таким чином, ендотеліальна дисфункція, будучи своєрідним «перехрестям» механізмів розвитку досить значного числа патологічних станів, становить інтерес не тільки для «фундаментальної», а й для клінічної медицини. Всебічне її вивчення може привести до появи нових лікарських препаратів і терапевтичних стратегій в лікуванні захворювань, які вважаються або важко виліковними, або невиліковними зовсім, крім того - не виключено і поява нових, більш ефективних засобів профілактики таких патологій.