3.1. Розвиток сепсису у хворих після хіміотерапії
Завданням даного етапу дослідження було вивчення впливу інтенсивної хіміотерапії на виникнення інфекційних ускладнень у хворих гемобластозами. З цією метою обстежено 22 хворих, яким були проведені курси інтенсивної хіміотерапії тривалістю 5-7 днів ( «7 + 3», «RACOP»). При включенні в дослідження у всіх хворих була нормальна температура тіла, рівень лейкоцитів коливався від 1,4х10 9 / л до 68х10 9 / л (в середньому, 12,9 ± 3,9х10 9 / л) (рис. 5), були відсутні ознаки інфекції. Після закінчення хіміотерапії у більшості хворих розвинулася виражена лейкопенія. Максимальне зниження лейкоцитів відзначено через 2 тижні після хіміотерапії: до цього часу у 13 з 22 хворих рівень лейкоцитів був нижче 1х10 9 / л. Починаючи з 3-го тижня, у більшості хворих відзначено поступове відновлення числа лейкоцитів в периферичної крові (рис. 5). Лише у 1 хворого з резистентної до хіміотерапії лімфосаркома рівень лейкоцитів не знижувався нижче 4х10 9 / л, проте в лейкоцитарній формулі у нього було 90-80% лімфоцитів, і хворий знаходився в стані агранулоцитозу. У всіх хворих після курсу хіміотерапії відзначена поява тромбоцитопенії (від 9х10 9 / л до 80х10 9 / л) (рис. 5).
Розвиток мієлотоксичного агранулоцитоза супроводжувалося великим навантаженням стану хворих, що проявилося збільшенням балів за шкалою АРАСНЕ II (рис. 5). Була відсутня кореляція АРАСНЕ II з числом лейкоцитів, але виявлені сильні кореляційні зв'язки з температурою тіла (r = +0,73), частотою серцевих скорочень (r = +0,62, р<0,01), числом тромбоцитов в крови (r= -0,45, р<0,01), уровнем гемоглобина (r= -0,63, р<0,01).
Прозапальні цитокіни мало змінювалися в процесі спостереження. Рівень ФНП-a у хворих підвищився безпосередньо після закінчення курсу хіміотерапії c 272,5 ± 100,3 пг / мл до 291,2 ± 125,0 пг / мл (р<0.05), затем вновь снизился и в дальнейшем в течение всего времени наблюдения не отличался от исходного. Изменения ИЛ-6 в течение всего времени наблюдения носили статистически недостоверный характер.
Малюнок 5. Зміни показників у хворих після хіміотерапії.
Примітки. * - відмінність достовірно в порівнянні з показником до хіміотерапії (ХТ)
Найбільш виражені зміни зазнали показники фібринолізу і плазмової концентрації Р-селектину. У період агранулоцитозу у хворих відзначено зниження активності XIIa-залежного фібринолізу (рис. 5). На 14 і 21 добу після закінчення хіміотерапії час XIIa-залежного фібринолізу було значно більше (відповідно, 75,6 ± 21,3 хв. І 118,2 ± 35,4 хв.), Ніж до початку лікування (31,9 ± 6 , 6 хв. p<0,05). Отмечена сильная корреляционная связь XIIa-зависимого фибринолиза с тяжестью по шкале АРАСНЕ II (r=+0,63; p<0,001), температурой тела (r=+0,54; p<0,001), а также с величиной диуреза (r=+0,43; p<0,01) и слабая связь - с сывороточной концентрацией креатинина (r=+0,3; p<0,05). Не было связи между фибринолизом и числом лейкоцитов крови, концентрациями ФНО-a, ИЛ-6. Остальные коагулогические показатели (протромбиновый индекс, фибриноген, антитромбин III) достоверно не изменялись в процессе наблюдения.
Плазмова концентрація Р-селектину знижувалася відразу ж після хіміотерапії до субнормальних величин (норма 200 нг / мл) і залишалася нижчою за норму до кінця третього тижня (рис. 5). На 28 день перерви після хіміотерапії рівень Р-селектину повернувся до вихідного рівня. Р-селектин корелював з числом тромбоцитів (r = + 0,64; p<0,01) и лейкоцитов крови (r=+0,18; p<0,05), баллами АРАСНЕ II (r= -0,39; p<0,05), температурой (r= -0,29; p<0,01), длительностью XIIa-зависимого фибринолиза (r= -0,3; p<0,05). Не было связи между Р-селектином и провоспалительными цитокинами, уровнем АД и другими клиническими показателями.
Дослідження in vitro показали, що при розвитку мієлотоксичні лейкопенії відбувається не тільки кількісне зменшення пулу продукують прозапальні цитокіни клітин, але і зміна їх функції. Як видно з малюнка 6, у хворих в стані агранулоцитозу однакову кількість мононуклеарних клітин продукує меншу кількість ФНП-a, ніж до хіміотерапії. При цьому відбувається зниження як спонтанної вироблення ФНП-a, так і індукованої ліпополісахаридом. Більш того, якщо до хіміотерапії вплив липополисахарида призводило до збільшення продукції ФНП-a в порівнянні з контролем, в стані агранулоцитозу липополисахарид не чинив додаткового стимулюючого дії на продукцію ФНП-a мононуклеарами. У міру збільшення кількості лейкоцитів крові до 1х10 9 / л вироблення ФНП-a мононуклеарами збільшувалася і не відрізнялася від вихідної величини, хоча як і раніше була відсутня різниця між спонтанної та індукованої ліпополісахаридом продукцією (рис. 6).
Малюнок 6. Спонтанна і стимульована ліпополісахаридом продукція ФНП-a мононуклеарами in vitro у 14 хворих до хіміотерапії, в стані мієлотоксичного агранулоцитозу і при відновленні кістковомозкового кровотворення (лейкоцити крові> 1х10 9 / л). Примітки. * - відмінності достовірні (p<0,05) по сравнению с уровнем ФНО-a до лечения.
Характеристика ССВО у хворих після хіміотерапії
Ми проаналізували можливість застосування критеріїв ССЗВ для діагностики сепсису у обстежуваної групи хворих. Після закінчення курсу хіміотерапії критерії ССЗВ були виявлені у 12 з 22 хворих. У всіх хворих ССЗВ розвинувся у відповідь на приєднання інфекції в період цитопении. Основними проявами його були лихоманка і тахікардія. За перебігом, прогнозом і клінічними проявами цих хворих можна розділити на 2 підгрупи. Перша група складалася з 9 хворих, у яких тривалість ССВО була, як правило, 3-4 дні. Інфекційні вогнища у вигляді пневмонії та некротичної ентеропатії були виявлені лише у 2 з 9 хворих. Результати посівів крові у всіх хворих були негативними. Призначення емпіричної антибактеріальної терапії протягом 1-2 днів призводило до поліпшення їх стану, нормалізації температури, прогноз у всіх був сприятливий. Всі вони спостерігалися в гематологічному відділенні, ні у одного з них не було потрібно проведення інтенсивної терапії та перекладу в реанімаційне відділення.
Друга підгрупа (табл
