Протипаркінсонічні засоби - лікарські засоби, що застосовуються для лікування хвороби Паркінсона, а також при паркінсонізмі. Як протипаркінсонічних засобів використовують препарати, що стимулюють дофамінергічні процеси в головному мозку (леводопа, мидантан, глудантан, бромокриптин), і препарати порушують холінергічну передачу в ЦНС - центральні холіноблокатори (циклодол, дінезін, норакин, тропацин, Етпенал).
Леводопа лівообертаюча диоксифенилаланина, який є попередником дофаміну. Леводопа проникає через гематоенцефалічний бар'єр в нейрони, де під впливом ферменту ДОФА-декарбоксилази перетворюється в дофамін. Накопичуючись в структурах екстрапірамідної системи, дофамін стимулює D2-рецептори цих структур, в результаті чого усуваються або послаблюються прояви паркінсонізму. Леводопа швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту за допомогою механізму активного транспорту. Максимальний рівень препарату в плазмі крові відзначається через 1-2 години після прийому всередину, час напіввиведення становить 1-3 год. Через 8 год близько 60% від введеної дози виділяється з сечею у вигляді метаболітів. Основними метаболітами є 3-метокси-4-гідроксіфенілуксусная (гомованіліновой) кислота та дігідроксіфенілуксусная кислота.
Не більше 1% від прийнятої дози препарату проникає в мозкову тканину. Інша кількість метаболізується в периферичних тканинах, переважно за допомогою декарбоксилювання, перетворюючись в дофамін, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і обумовлює ряд побічних ефектів. У зв'язку з цим при паркінсонізмі леводопу призначають у великих дозах. Однак в разі застосування леводопи спільно з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази (карбідопа, бенсеразиду), також не проникаючими через гематоенцефалічний бар'єр, метаболізм леводопи в периферичних тканинах пригнічується. В результаті підвищується рівень леводопи в плазмі, подовжується період її напіввиведення, вона у великих кількостях проникає в тканину головного мозку. Застосування інгібіторів периферичної ДОФА-декарбоксилази дозволяє зменшити добову дозу леводопи приблизно на 75%. Створені комбіновані препарати, що містять леводопу та інгібітори ДОФА-декарбоксилази. До них відносяться НАКом, сінемет і мадопар. НАКом і сінемет містять по 0,25 г леводопи і 0,025 г карбідопи в кожній таблетці; одна капсула препарату мадопар містить 0,1 або 0,2 г леводопи і 0,025 або 0,05 г бенсеразиду.
При лікуванні леводопою без додаткового призначення інгібіторів периферичної ДОФА-декарбоксилази близько 80% хворих скаржаться на відсутність апетиту, нудоту, блювоту. Ці побічні ефекти можуть бути зменшені за рахунок введення препарату більш дробовими дозами протягом дня, а також прийомом його під час або після їди і повільним нарощуванням добової дози. Може бути ефективним призначення антацидних і обволакивающих препаратів (Алмагель) за 30-60 хв до прийому леводопи. Поява нудоти і блювоти - результат стимуляції хеморецепторів пускової зони блювотного центру, розташованого в довгастому мозку і не захищеного гематоенцефалічний бар'єр. У багатьох пацієнтів поступово (через кілька місяців) розвивається толерантність по відношенню до блювотного ефекту леводопи. При нудоті і блювоті, спричиненої леводопою, ефективні проти блювотні засоби фенотиазинового ряду. Однак ці кошти одночасно послаблюють противопаркинсоническое дію леводопи. При призначенні леводопи в комбінації з інгібіторами периферичної ДОФА-декарбоксилази небажані явища з боку органів травлення виникають менш ніж у 20% хворих.
Порушення ритму серцевих скорочень при застосуванні леводопи виникають порівняно рідко. Можуть проявлятися тахікардією, шлуночкова екстрасистолія, іноді ФП, обумовлені збільшенням вмісту катехоламінів в периферичних тканинах. Часто відзначається ортостатичнагіпотензія. Її вираженість зменшується в міру продовження лікування. У деяких випадках можливе підвищення артеріального тиску.
Приблизно у 80% хворих, які приймають леводопу протягом тривалого часу, виникають дискінезії. Найбільш частою формою дискінезії є хореоатетоз особи і дистальних частин кінцівок. Зустрічаються також баллізм, дистонія, міоклонус, тремор, тики. Імовірність появи дискінезій зростає пропорційно збільшенню використовуваної дози препарату. Однак при цьому значну роль відіграє індивідуальна чутливість. За деякими відомостями, дискінезії частіше виникають при одночасному призначенні леводопи з інгібіторами периферичної ДОФА-декарбоксилази, ніж при лікуванні тільки леводопою. Крім того, в ряді випадків при тривалій терапії спостерігаються дискінезії при використанні леводопи в дозах, які раніше не викликали розладів рухової сфери. Виразність дискинезий може бути зменшена за рахунок зниження дози леводопи, але при цьому можливе послаблення її ефективності.
Розлади психічних функцій виявляються депресією, станами тривоги або ажитації, сонливістю або безсонням, маренням, галюцинаціями, нічними кошмарами, ейфорією. Як і дискінезії, розлади психіки відзначаються частіше при комбінуванні леводопи з інгібіторами периферичної ДОФА декарбоксилази, тому що при цьому досягається більш високий рівень дофаміну в тканини головного мозку. Психічні порушення можуть бути спровоковані інфекційними хворобами або оперативними втручаннями.
Крім перерахованих побічних ефектів можливі мідріаз, який може спровокувати загострення глаукоми, а також порушення нюху і смаку, загострення подагри, пріалізм, фарбування слини і сечі в бурий колір, підвищення вмісту в крові залишкового азоту і білірубіну, активності трансаміназ і лужної фосфатази.
Леводопа протипоказана при психічних захворюваннях, вираженому атеросклерозі, гіпертонічній хворобі із значним підвищенням артеріального тиску, некомпенсованих ендокринних захворюваннях, некомпенсованих хворобах нирок, печінки, серця і легенів, закритокутовійглаукомі, захворюваннях крові, а також при підвищеній чутливості до препарату. Леводопу не слід призначати матерям, що годують і дітям у віці до 12 років. З обережністю застосовують леводопу при бронхіальній астмі, амфіземе легких, загостренні виразкової хвороби шлунка, неврозах, а також хворим, які перенесли раніше інфаркт міокарда.
Будучи попередником меланіну, леводопа може стимулювати зростання меланоми. Тому препарат не застосовують, якщо є відомостей про меланомі в анамнезі або новоутворення на шкірі, діагноз яких не уточнено. Прийом леводопи необхідно припиняти за добу до наркозу.
Для підвищення ефективності леводопу можна поєднувати зі специфічними інгібіторами моноаміноксидази типу В (МАО-В), наприклад з депренілом (селегілін, юмекс). МАО-В інактивує дофамін в тканини мозку. При блокаді активності даного ферменту утворюється з леводопи дофамін не инактивіюється і внаслідок цього більш тривало функціонує як медіатор. Депреніл призначають хворим паркінсонізмом в поєднанні з леводопою або препаратами, що містять її (НАКом, Сінемет, мадопара). Особливо сприятливі результати відзначаються при наявності фенімена «включення - виключення» ( «on-off»), що характеризується раптовими неодноразовими змінами протягом доби симптомів захворювання від акинезії до гиперкинезии. При призначенні інгібіторів МАО-В знижується також поступово розвивається резистентність до препаратів леводопи.
Мідантан стимулює дофамінергічні процеси в головному мозку, підсилюючи виділення дофаміну і знижуючи його нейрональний захоплення. Максимальна концентрація препарату в плазмі відзначається через 2 години після його прийому всередину. Тривалість терапевтичної дії становить близько 8 ч. Велика частина прийнятого Мідантан виводиться з організму з сечею в незміненому вигляді. Мідантан поступається леводопе по ефективності. Його лікувальний ефект проявляється головним чином у відношенні акінетіко-ригідного синдрому. Значно менше препарат впливає на гіперкінетичний синдром. Дані про ефективність Мідантан як коректор лікарського паркінсонізму при призначенні нейролептиків суперечливі. Мідантан може викликати набряки в області гомілковостопних суглобів, а також безсоння, головний біль, запаморочення, загальну слабкість, диспепсичні явища. Мідантан протипоказаний при гострих і хронічних захворюваннях печінки і нирок, а також при вагітності. Препарат з обережністю призначають хворим на психічні захворювання, тиреотоксикоз і епілепсію.
Глудантан схожий з мідантаном за хімічною структурою, фармакологічними властивостями і механізму дії. Введення в молекулу препарату глюкуронідного радикала за деякими даними полегшує проходження його через гематоенцефалічний бар'єр.
Для посилення дофаминергических механізмів при лікуванні паркінсонізму можуть бути використані препарати, які надають безпосередній стимулюючий вплив на дофамінові рецептори, т. Е. Дофаміноміметікам прямої дії, наприклад бромокриптин (парлодел), а також апоморфин, лерготріл, лізурид і перголид. Застосування дофаміноміметікам найдоцільніше в випадках неефективності лікування леводопою, обумовленої глибокої деструкцією дофамінергічних нейронів, що призводить до порушення процесу перетворення диоксифенилаланина в дофамін.
Бромокриптин є агоністом дофамінових рецепторів, головним чином типу D2. Майже повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Частина його після всмоктування виводиться з жовчю в просвіт кишечника, близько 7% - з сечею, переважно в вигляді метаболітів. Терапевтичний ефект препарату розвивається через 30-60 хвилин після прийому, досягає максимуму протягом 2-4 год. Загальна тривалість дії бромокриптину становить від 3-5 ч (при прийомі в дозах менше 0,05 г) до 6-10 год (при прийомі в дозах більше 0,05 г).
Бромокриптин призначають всередину у відносно високих добових дозах - 0,02-0,1 м Він може бути використаний спільно з леводопою. Побічні ефекти (нудота, блювота і дискінезії) спостерігаються не так часто, а психічні порушення частіше, ніж при лікуванні леводопою. Можливі також запори, порушення тонусу судин кінцівок, постуральна гіпотензія, набряк слизової оболонки носа. Бромокриптин протипоказаний при гіпотензії, після недавно перенесеного інфаркту міокарда, при виражених порушеннях ритму серця, підвищеному тонусі периферичних судин, захворюваннях шлунково-кишкового тракту, психічних хворобах.
Інші дофаміноміметікам застосовують рідко в зв'язку з більш вираженим, ніж у бромокриптина, побічною дією.
Центральні холіноблокатори пригнічують стимулюючі холінергічні впливу на базальні ганглії завдяки пригніченню холинорецепторов в ц.н.с. Лікування паркінсонізму центральними холиноблокаторами починають з призначення малих доз препаратів, поступово збільшуючи їх, орієнтуючись при цьому на вираженість терапевтичної дії і побічних ефектів. Більшість препаратів цієї групи діє протягом 1-6 ч. Більше виражений ефект спостерігається в період від 2 до 4 год. Центральні холіноблокатори ефективно зменшують ригідність, в меншій мірі - тремор і мало впливають на акінезія.
Побічні ефекти центральних холіноблокаторів, обумовлені їх впливом на ЦНС включають сонливість, сплутаність свідомості, психічну загальмованість, розсіювання уваги, стан ажитації, галюцинації і ін. В результаті порушення передачі в периферичних холінергічних синапсах можуть спостерігатися сухість у роті, порушення акомодації, мідріаз, підвищення внутрішньоочного тиску, затримка сечі, запори, тахікардія. Можливі нудота і блювота. На відміну від дофаминергических речовин центральні холіноблокатори рідко викликають дискинезий. Центральні холіноблокатори протипоказані при аденомі передміхурової залози, обструктивних процесах в шлунково-кишковому тракті, закритокутовій формі глаукоми.
Способи застосування, дози, форма випуску та умови зберігання основних протипаркінсонічних засобів наводяться нижче.
Глундатан (Gludantanum) приймають всередину після їди по 0,2 г 2-4 рази на день. Форма випуску: таблетки по 0,2 г. Зберігання: список Б; в захищеному від світла місці.
Дінезін (Dinezinum; синонім депаркін і ін.) Призначають всередину після їди по 0,05-0,1 р починаючи з одного і поступово збільшуючи кількість прийомів до 5 разів на добу. Добову дозу можна підвищити до 1 г. Форма випуску: таблетки по 0,05 і 0,1 г. Зберігання: список Б; в сухому, захищеному від світла місці
Леводопа (Levodopum; синонім: допафлекс, левопи і ін.) Застосовується всередину під час або після їди. Початкова доза становить зазвичай 0,25 г в день, через кожні 2-3 дні дозу збільшують на 0,25 г до добової дози 3 р Надалі при необхідності дозу підвищують на 0,25-0,5 г через кожні 10-14 днів до добової дози 4-5 г. Добову дозу ділять на 3-4 прийоми. У деяких випадках при хорошій переносимості добову дозу доводять до 6 г. При розвитку виражених побічних ефектів дозу зменшують або припиняють прийом препарату, в разі відновлення прийому призначають менші дози, підвищуючи їх поступово і з обережністю. Форми випуску: таблетки і капсули по 0,25 і 0,5 г. Зберігання: список Б.
Мідантан (Midantanum; синонім аманталіна гідрохлорид та ін.) Приймають всередину після їжі, починаючи з 0,05-0,1 г спочатку 2 рази, а потім 3-4 рази в день. Добові дози для дорослих 0,2-0,4 г Форма випуску: таблетки по 0,1 г. Зберігання: список Б: в сухому місці.
Норакін (Norakin; синонім тріперідена гідрохлорид) призначають всередину дорослим, починаючи з 0,001 г 3 рази на день і поступово підвищуючи разову дозу до 0,002-0,006 р яку приймають 3 рази на день. В окремих випадках разову дозу збільшують до 0,008-0,01 г. Форма випуску: таблетки по 0,002 г. Зберігання: список А.
Тропацин (Tropacinum; синонім тропазін і ін.) Застосовують внутрішньо після їди по 0,01-0,0125 г 1-2 рази на день. При гарній переносимості разову дозу збільшують до 0,02 р добову - до 0,075 г. Вищі дози для дорослих: разова - 0,03 м добова - 0,1 г. Разові дози для дітей у віці до 3 років - 0,001-0,002 г; 4-5 років - 0,003-0,005 г; 6-9 років - 0,005-0,007 г; 10-12 років - 0,007-0,01 г; форма випуску: таблетки по 0,001; 0,003; 0,005; 0,01 і 0,015 г. Зберігання: список А; в добре закупореній тарі, що охороняє від дії світла.
Циклодол (Cyclodolum; синонім: апаркан, паркінсан, паркопан, ромпаркін і ін.) Призначають внутрішньо під час або після їди, починаючи з 0,0005-0,001 г в день, в наступні дні додають по 0,001-0,002 г до добової дози 0,005 0,01 г (в 1-3 прийоми). Вищі дози для дорослих: разова 0,01 г. добова 0,02 г. Форма випуску: таблетки по 0,001; 0,002 і 0,005 г. Зберігання: список А, в добре закупореній тарі.
Етпенал (Aethpenalum) приймають всередину, починаючи з 0,05 г 1 раз на день. Дозу можна поступово збільшувати до 0,25 г в день (в 3-4 прийоми) Внутрішньом'язово вводять по 0,01-0,02 г 2-3 рази на день. При необхідності добову дозу збільшують до 0,1 г. Форма випуску: таблетки по 0,05 г і ампули по 1 мл 1% або 5% розчину. Зберігання: список Б; таблетки - в сухому прохолодному місці.
Бібліогр. Вейн А.М. Голубєв В.Л. і Берзіньш Ю.Е. Паркінсонізм, с. 248, Рига, 1981; Карлов В.А. Терапія нервових хвороб, с. 318, М. тисяча дев'ятсот вісімдесят сім.