Постгістеректоміческій синдром і його корекція замісної гормональної терапією
Радикальні операції на матці призводять до виникнення психо-емоційних розладів, появі нейро-ендокринних ускладнень, зокрема, зниження естрогенної активності яєчників і розвитку постгістеректоміческого синдрому (ПГС), що вимагає тривалої терапії [2,4,5,8]. Для корекції подібних порушень ефективним засобом є застосування замісної гормональної терапії (ЗГТ) [1,3,6,7]. Крім оцінки вираженості психо-емоційних, вегето невротичних і обмінно-ендокринних проявів у хворих, які перенесли гістеректомію (ГЕ) по менопаузальних індексу Куппермана, прогностичне значення при ПГС також мають рівні ФСГ, ЛГ, Е2 які дозволяють встановити ступінь змін гіпоталамо-гіпофізарної системи.
Метою цього дослідження було вивчення особливостей гормональних, метаболічних порушень у жінок перименопаузального віку, які перенесли гістеректомію, можливості їх корекції замісної гормональної терапією, а також розробка критеріїв оцінки проведеного лікування.
Матеріал і методи. Для виконання наме-ченной мети нами було обстежено 120 жінок. Основну групу склали 90 жінок періме- нопаузального віку, які звернулися в Науково-дослідний центр охорони здоров'я матері і дитини з симптомами різних гінекологіче-ських захворювань, які з'явилися показанням для проведення гістеректомії. За веденням в післяопераційному періоді, в першу підгрупу увійшли 40 пацієнток, яким була проведена екстирпація матки з придатками з наступною замісної гормональної терапією препаратом "Фемостон 1/10". 50 пацієнток після гістеректомії з придатками без ЗГТ склали другу основну підгрупу (з причини протипоказання або небажання пацієнток застосування гормональної терапії).
Як препарат ЗГТ нашу увагу було припинено на препараті "Фемостон 1/10" (Solvay Pharma, Німеччина). "Фемостон 1/10" містить мікро- нізірованних 17-Р-естрадіол для безперервного прийому (1 мг в день) в комбінації з циклічним прийомом дидрогестерона (10мг в день). Унікальність препарату "Фемостон 1/10" пояснюється микронизированной формою 17-Р-естрадіолу, який швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті, що не приводить до різких коливань його рівнів в плазмі крові. Схема ле-чення включає прийом таблеток, що містять тільки естрадіол, з 1-го по 14-й день і таблеток, що містять комбінацію 17-Р-естрадіолу і дидрогестерону, з 15го по 28-й день кожного циклу. Мікронізований 17-Р-естрадіол за своїми фармакологічними властивостями, ідентичний людським естрогенів і на відміну від нативної кристалічної форми, добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, а дідроге- стерону характеризується більш високою активністю після введення всередину, метаболічної стабільністю і відсутністю естрогенної, андрогенної, минералокортикоидной активності і близький за молекулярною структурою до натурального прогестерону. Ді-дрогестерон, що входить до складу Фемостон, не приводить до негативних впливів на функцію печінки, ознаками андрогенизации, до того ж веде до поліпшення ліпідного профілю крові. В цілому, необхідно відзначити хорошу переносимість препарату "Фемостон 1/10".
Результати та обговорення. При вивченні гормонального статусу обстежених жінок до ГЕ був виявлений високий рівень ФСГ і ЛГ в сироватці крові у обстежених жінок, складаючи в середньому 116,1 ± 2,6 мле / мл для ФСГ і 102,8 ± 0,5 мле / мл для ЛГ у жінок основної групи і склали 56,0 ± 1,2 і 53,5 ± 0,4, відповідно в контрольній групі. Співвідношення ЛГ / ФСГ у всіх обстежених хворих було нижче 1.0, що свідчило про естрогенів дефіциті. Рівень естрадіолу у обстежених пацієнток до операції склав 53,8 ± 2,4 пг / мл проти 61,5 ± 0,5 пг / мл у жінок контрольної групи. Вивчення гормонального статусу у пацієнток обох груп після гістеректомії на тлі ЗГТ і без неї виявило значну варіабельність кін - центраций досліджуваних гормонів. Так, у жінок I групи на тлі ЗГТ через 6 місяців спостерігалося зниження рівня ФСГ і ЛГ на 10% і 7% відповідно, тоді як у жінок не отримували ЗГТ спостерігалося підвищення рівня ФСГ і ЛГ на 16% і 13% в порівнянні з доопераційну їх значеннями. Якщо на тлі ЗГТ спостерігалося збільшення вмісту естрадіолу (на 4%), то без ЗГТ- достовірно значуще зниження рівня Е2 (32%), у порівнянні з даними до операції. Встановлено також підвищення ЛГ / ФСГ коефіцієнта (на 4,5%) в групі жінок отримували ЗГТ. Зі збільшенням тривалості ЗГТ (більше 6 місяців) спостерігалася тенденція до нормалізації рівня ЛГ і ФСГ, а коефіцієнт ЛГ / ФСГ доходив до рівня контрольних величин (табл.1).
Таблиця 1. Динаміка рівня гормонів на тлі ЗГТ і без гормональної терапії
р1 - величини, достовірно відрізняються від контрольних, р2 - величини, достовірно відрізняються від доопераційний.
Таким чином, виходячи з виявлених змін гормонального статусу, можна зробити висновок, що застосування Фемостон з ранніх строків після гістеректомії протягом 12 місяців сприяє нормалізації гормонального гомеостазу жінок перименопаузального періоду. Існує прямий зв'язок між зміною гормонального гомеостазу іметаболізма основних класів ліпідів, що знайшло отроженіе в отриманих нами даних. Отримані дані доводять, що ЗГТ має позитивний вплив не тільки на гормональний, а й на ліпопротеїдних склад крові. Так, на тлі гормональної терапії через 6 і 12 місяців було встановлено зменшення холестерину (ХС) на 14,1% і 19,2%, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) - 22,6% і 34% і тригліцеридів (ТГ) - 5 , 4% і 7,4%, на тлі підвищення вмісту ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) - 5,3% і 15,9%, в той час як у пацієнток без ЗГТ спостерігалася зворотна тенденція: підвищення рівнів ХС - 7,62% і 10,5%, ЛПНЩ -11,4% і 16,1%, ТГ - 7,7% і 11,9% і на тлі незначного зниження ЛПВЩ-3% і 6% (табл.2). Встановлено, що гіперхолестеринемія, підвищення індексу атерогенності у жінок періменопаузально- го віку сприяють збільшенню дегенеративних процесів, що протікають в биомембранах.
Таблиця 2. Динаміка показників ліпідного спектра крові на тлі ЗГТ
*, **, *** - величини, достовірно відрізняються від доопераційний, р‹0,05; 0,01; 0,001.
Виходячи з цього, ми вивчили стан деяких ліпідних і білкових компонентів мембран, маркерів плазматичних мембран і компонентів адениловой системи, для виявлення механізмів порушення метаболізму в пошуках нових більш інформативних критеріїв прогнозу та оцінки ефективності терапії у жінок з ПГС. Згідно з отриманими даними у жінок перименопаузального віку в еритроцитах крові до операції спостерігалося насамперед різке, триразове підвищення рівня ци тотоксічних лізофосфатіділхоліна (ЛФХ) і Фос фатідной кислоти (ФК), на тлі майже дворазового зниження вмісту фосфатидилхоліну (ФХ) і фосфатидилетаноламін (ФЕ ). Примітно, що після гістеректомії не відзначається явно вираженої тенденції до нормалізації вивчених показників. Спостерігалося зниження рівня нейтральних фосфоліпідів сфінгоміеліна (СФМ, ФГ і ФЕ), локалізованих на зовнішній стороні мембрани. У цих умовах реєструється підвищення вмісту кислих фракцій фосфатидилсерина, фосфаті- ділінозітов (ФС, ФК, ФМ), за винятком діфос- фатіділгліцерінов (ДФГ), переважно розташованих на внутрішній стороні мембрани. Як свідчать отримані нами дані на тлі терапії в перший термін досліджень (6 міс. Після операції) характеризувався зниженням рівня цітоток- Січной ЛФХ, на тлі підвищення вмісту СФМ, ФЕ і в деякій мірі ФГ в досліджуваних клітинах. У другій термін досліджень (12 міс. Після операції) в еритроцитах у пацієнток з першої групи спостерігалася майже повна нормалізація основ-них фракцій мембранних фосфоліпідів (ФЛ). Ука - занние закономірності в доопераційному періоді відзначалися і у пацієнток другої групи. Також спостерігається триразове підвищення рівня ЛФХ і ФК, на тлі майже дворазового зниження ФГ.
Примітно, що в групі жінок, які не беруть гормональну терапію, в еритроцитах крові спостерігається лише тенденція до нормалізується-ції спектра ФЛ, на тлі різко підвищеного вмісту ЛФХ, ФК, ФС відзначається майже дворазове зниження ФГ. Згідно з отриманими даними у жінок перименопаузального віку відбувається порушення асиметрії ліпідних компонентів мембран еритроцитів і лімфоцитів крові, що проявляється зміною основних ФЛ / ФЛ співвідношень, зокрема ЛФХ / ФГ, ФГ / ФК і ФЕ / ФГ. У обстежених жінок до операції спостерігалося різке підвищення коефіцієнта ЛФХ / ФГ в еритроцитах крові, при одночасно різкому зниженні співвідношення ФГ / ФК (р‹0,001), що свідчить про пре-володінні в умовах патології процесів розпаду над процесами синтезу гліцерофосфоліпідів. На тлі гормональної терапії спостерігалася яскраво виражена тенденція до нормалізації ФО / ФЛ співвідношень в еритроцитах, за винятком ФЕ / ФГ. А по-ники коефіцієнтів ФО / ФЛ співвідношень у пацієнток другої групи свідчили про хронізації порушених процесів: низький рівень процесів синтезу мембранних ФЛ (співвідношення ФГ / ФК), активація процесів їх розщеплення (ЛФХ / ФГ) і дисбаланс в микровязкости бислоя (ФЕ / ФГ ) (табл. 3).
Таблиця 3. Зміна коефіцієнтів ФО / ФЛ співвідношень в мембранах еритроцитів крові до і після гістеректомії
Таким чином, можна констатувати, що гормональна терапія призводить до нормалізації як основних фракцій ФЛ окремо, так і їх співвідношень. Примітно, що ефективність ЗГТ найбільш чітко проявляється в разі річного її застосування.
Особливий інтерес представляли результати проведених нами наступних досліджень з вивчення компонентів адениловой системи. Встановлено статистично достовірне зниження рівня АТФ на тлі менш вираженого підвищення моно- і діфос- Форно його похідних (АМФ і АДФ). Після гістеректомії стан енергодефіциту зберігається, при цьому спостерігається ще більше накопичення рівня АМФ, що свідчить про серйозні ме-таболіческіх порушеннях. Відновлювальний пе-ріод в групі, що одержує ЗГТ характеризується зазаметним підвищенням рівня АТФ ((9,5% і 56,4%) в 1.3 і 1.9 раз на 6 і 12 міс. Лікування), при цьому концентрація моно- і діфосфорная похідних аденозі- на наближається до рівня контрольних величин. У другій групі без ЗГТ реєструється статистично достовірне зниження АТФ (на 31% і 38% відповідно) на тлі підвищення АДФ і АМФ. Таким чином, ЗГТ помітно нормалізує обмін аденіло- вих нуклеотидів. Отримані нами дані свиде-ність, що структурні зміни біомембран і рівня аденіннуклеотидів призводять до різноспрямованим зрушень активності деяких маркерних ферментів мембран. У пацієнток обох груп спостерігалося значне інгібування діяльності іонтранспортних Ка / К-АТФази і маркерного ензиму 5 - нуклеотидази (5-НТ), на тлі підвищення активності фосфоліпази А2 (ФО А2) в еритроцитах крові. Гістеректомія привела до помітної активації транспортних процесів в еритроцитах крові, однак активність 5-НТ продовжувала знижуватися. У цих умовах реєструвалася також активація процесів фосфоліпазну гідролізу мембранних ФЛ. На тлі ЗГТ відбулася нормалізація активності всіх вивчених ферментів підвищення активності Ка / К-АТФази в 2 рази і 5-НТ в 1,2 рази, в той час як спостерігалося зниження активності ФО А2 в 1,3 рази (табл. 4).
У той же час в групі жінок без ЗГТ їх значення продовжували залишатися в межах критичних величин (табл. 5). Встановлено, що зазначені показники, будучи чутливими тестами до патогенетичним перебудов биомембран, можуть служити інформативними критеріями оцінки ефективності проведеної ЗГТ, а також для оцінки тяжкості перебігу захворювання. Таким чином, резюмуючи наші дослідження можна зробити висновок, що ЗГТ, розпочата відразу після ГЕ і проводиться, як мінімум протягом року, призводить до помітної нормалізації метаболічних процесів як на клітинному рівні, так і в організмі в цілому, дозволяючи поліпшити тим самим якість життя жінок періме- нопаузального віку з синдромом постгістерек-томии. В ході проведених нами досліджень був розроблений алгоритм ведення жінок періменопа- узального віку до і після гістеректомії з метою диспансерного спостереження, профілактики та лікування ПГС (рис. 1).
Таблиця 4. Зміна активності ферментів в еритроцитах і лімфоцитах крові після гістеректомії на
I основна підгрупа
до операції (n = 40)
через 6 міс. (N = 40)
через 12 міс. (N = 40)
Ма / К -АТФаза (еритроцити) мкгРн / 1 мг білка
Ма / К -АТФаза (лімфоцити) мкгРн / 1 мг білка
5'-НТ (еритроцити) мкгРн / 1 мг білка
5'-НТ (лімфоцити) мкгРн / 1 мг білка
А2 (еритроцити) у.о.
А2 (лімфоцити) у.о.
*, ** - величини, достовірно відрізняються від доопераційний р‹0,01; р‹0,001
Таблиця 5. Зміна активності ферментів в еритроцитах і лімфоцитах крові після гістеректомії без ЗГТ
I основна підгрупа
до операції (n = 50)
через 6 міс. (N = 50)
через 12 міс. (N = 50)
Ма / К -АТФаза (еритроцити) мкгРн / 1 мг білка
Ма / К -АТФаза (лімфоцити) мкгРн / 1 мг білка
5'-НТ (еритроцити) мкгРн / 1 мг білка
5'-НТ (лімфоцити) мкгРн / 1 мг білка
А2 (еритроцити) у.о.
А2 (лімфоцити) у.о.
*, **, *** - величини, достовірно відрізняються від доопераційний р‹0,05; р‹0,001; р‹0,0001
Рис.1. Алгоритм ведення жінок перименопаузального віку до і після гістеректомії.