Допоміжні речовини: карбоксиметилкрохмаль натрію - 5.54 мг, повідон К30 - 4.432 мг, магнію стеарат - 0.831 мг, титану діоксид - 0.76 мг, желатин - 37.24 мг, чорнило чорні Опакод S-1-27794 (шелак, етанол денатурований (спирт метильований), ізопропанол, бутанол, пропіленгліколь, вода, барвник заліза оксид чорний) або TekPrint SW-9008 (шелак, етанол, ізопропанол, бутанол, пропіленгліколь, вода, аміак водний, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний).
21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.
Клініко-фармакологічна група
Інгібітор глюкозілцерамідсінтази. Препарат для лікування лізосомальних хвороб накопичення
Фармакологічна дія
При хвороби Гоше, внаслідок спадкових порушень метаболізму (дефіцит ферменту глюкоцереброзідази), не відбувається природного деградації глюкозілцераміда, що призводить до накопичення його в лізосомах.
Хвороба Німана-Піка є сфінгоміеліновий ліпідоз, який розвивається в результаті спадкової недостатності сфінгомієлінази - ферменту, гідроліз сфингомиелин.
Обидва захворювання відносяться до лізосомальних хвороб накопичення: в результаті недостатньої активності ферментів в клітинах накопичуються неперероблені "відходи" метаболізму, і, як наслідок, розвиваються порушення з боку багатьох органів.
Міглустат є інгібітором глюкозілцерамідсінтази, ферменту відповідального за перший етап синтезу більшості гликолипидов. Результати, проведених in vitro і in vivo досліджень довели, що міглустат здатний знижувати синтез глюкозілцераміда. Ця інгібіторна активність міглустата пояснює доцільність його призначення при хвороби Гоше і при хворобі Німана-Піка тип С в якості субстратсніжающей терапії.
Фармакокінетика
Фармакокінетичніпараметри міглустата знаходяться в прямо пропорційній залежності від дози і не залежать від часу. Міглустат швидко всмоктується після прийому препарату всередину, Cmax в плазмі крові визначається приблизно через 2 год. Абсолютна біодоступність міглустата не встановлена. При спільному прийомі препарату з їжею швидкість його абсорбції зменшується (Cmax знижується на 36%, а час досягнення Cmax збільшується на 2 ч). Ступінь абсорбції препарату при прийомі його з їжею достовірно не знижується (AUC зменшується на 14%).
Vd міглустата становить 83 л. Міглустат не зв'язується з білками плазми крові. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Метаболізм і виведення
Міглустат виводиться переважно (70-80% від введеної дози) через нирки в незміненому вигляді. В ході біотрансформації міглустата утворюється безліч метаболітів, які виводяться через нирки і кишечник.
Кліренс міглустата становить 230 ± 39 мл / хв, T1 / 2 - 6-7 ч.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетика міглустата практично не відрізняється у пацієнтів з хворобою Гоше і хворобою Німана-Піка.
Пол, вік, расова приналежність і індекс маси тіла, не виявляють клінічно значимого впливу на фармакокінетичні параметри міглустата. Відповідно, корекції дози препарату залежно від вищевказаних параметрів не потрібно.
Фармакокінетичніпараметри міглустата у літніх пацієнтів (старше 70 років) не вивчалися.
Фармакокінетичніпараметри міглустата у дітей 5-16 років з хворобою Німана-Піка З типу відповідали таким у дорослих пацієнтів з хворобою Гоше.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику міглустата не вивчалось.
Обмежені дані, отримані у хворих з хворобою Фабрі і порушенням функції нирок демонструють зниження кліренсу міглустата в міру погіршення функції нирок. При нирковій недостатності легкого і середнього ступеня тяжкості показник кліренс міглустата знижувався, відповідно, на 40% і 60%, важкого ступеня (КК 18-29 мл / хв) - на 70%. Таким чином, у пацієнтів з нирковою недостатністю потрібна корекція дози препарату.
- пероральна терапія хвороби Гоше 1 типу легкого та середньотяжкого перебігу, в т.ч. при непереносимості або неможливості застосування замісної ферментної терапії;
- лікування прогресуючих неврологічних симптомів у дорослих і дітей з хворобою Німана-Піка З типу.
режим дозування
Всередину, незалежно від прийому їжі.
Лікування препаратом завескі ® повинен проводити лікар, що володіє достатнім досвідом терапії хвороб накопичення.
Дітям від 4 до 11 років доза розраховується з розрахунку площі поверхні тіла.
Площа поверхні тіла (м 2)
100 мг 1 раз / сут
У пацієнтів, у яких розвинулася діарея, може знадобитися зниження дози.
При КК 50-70 мл / хв / 1,73 м 2 доза препарату завескі ® не повинна перевищувати 100 мг 2 рази / добу для пацієнтів з болезньюГоше 1 типу і 200 мг 2 рази / добу для пацієнтів з хворобою Німана-Піка З типу (розрахованої в відповідно до площі поверхні тіла для пацієнтів до 12 років).
При КК 30-50 мл / хв / 1,73 м 2 препарат призначають в дозі 100 мг 1 раз / добу для пацієнтів з хворобою Гоше 1 типу і 100 мг 2 рази / добу для пацієнтів з хворобою Німана-Піка З типу (розрахованої відповідно до площею поверхні тіла для пацієнтів до 12 років).
Лікування пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК <30 мл/мин/1.73 м 2 ) препаратом Завеска ® не рекомендуется.
Побічна дія
Перераховані нижче побічні реакції виявлені у 206 пацієнтів з різними хворобами накопичення, включаючи хворобу Гоше 1 типу (90 хворих) і хвороба Німана-Піка З типу (40 хворих) в ході 9 клінічних багатоцентрових досліджень, в яких порівнювали ефективність і безпеку препарату завескі ®. призначуваного в дозах 50-200 мг 3 рази / добу, в середньому протягом 2.2 років. В основному, побічні ефекти були легкою і среднетяжелой ступеня тяжкості і зустрічалися з однаковою частотою, незалежно від захворювання і дози препарату. Найбільш часто зустрічалися побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, найчастіше, діарея, а також зниження маси тіла.
Побічні ефекти, що спостерігаються з частотою> 1%, представлені по органам і системам в класифікації дуже часто (≥1 / 10) і часто (≥1 / 100, <1/10).
З боку системи кровотворення: часто - тромбоцитопенія.
З боку обміну речовин: дуже часто - зниження маси тіла.
З боку травної системи: дуже часто - діарея, метеоризм, болі в животі; часто - анорексія, зниження апетиту, нудота, блювота, відчуття дискомфорту і здуття живота, запор, диспепсія.
З боку центральної нервової системи: дуже часто - тремор; часто - безсоння, зниження лібідо, периферична невропатія, головний біль, парестезії, запаморочення, атаксія, гіпестезія.
Інші: часто - м'язові спазми, астенія, слабкість, відхилення від норми результатів дослідження нервово-м'язової провідності і соматосенсорних викликаних потенціалів головного мозку.
Зниження маси тіла на тлі лікування препаратом завескі ® спостерігається майже у 60% хворих. Максимальне зниження маси тіла спостерігалося через 12 місяців терапії, коли втрата становила 6-7% від початкової маси тіла. В подальшому спостерігалася тенденція до відновлення маси тіла до початкового рівня.
Протипоказання до застосування
- вік пацієнтів з хворобою Гоше до 18 років і старше 70 років (недостатньо клінічного досвіду);
- вік пацієнтів з хворобою Німана-Піка молодше 4 років (недостатньо клінічного досвіду);
- період лактації;
- підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з печінковою і нирковою недостатністю, у зв'язку з недостатнім клінічним досвідом. У міру наростання ниркової недостатності кліренс міглустата пропорційно знижується. Лікування пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК <30 мл/мин/1.73 м 2 ) препаратом Завеска ® не рекомендуется.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Контрольованих досліджень препарату завескі ® у вагітних не проводилося, тому його не рекомендується призначати при вагітності.
Дані експериментальних досліджень свідчать про наявність репродуктивної токсичності, включаючи ускладнені пологи. Міглустат проникає через плацентарний бар'єр.
Жінкам дітородного віку необхідно використовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом. Відсутні дані про надходження міглустата в грудне молоко людини. Препарат завескі ® не повинен призначатися в період лактації.
Застосування при порушеннях функції печінки
Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату завескі пацієнтам з печінковою недостатністю, у зв'язку з недостатнім клінічним досвідом.
Застосування при порушеннях функції нирок
Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату завескі пацієнтам з нирковою недостатністю, у зв'язку з недостатнім клінічним досвідом. У міру наростання ниркової недостатності кліренс міглустата пропорційно знижується. Лікування пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК <30 мл/мин/1.73 м 2 ) препаратом Завеска не рекомендуется.
Застосування у дітей
Протипоказання: вік пацієнтів з хворобою Гоше до 18 років і старше 70 років (недостатньо клінічного досвіду); вік пацієнтів з хворобою Німана-Піка молодше 4 років (недостатньо клінічного досвіду).
Застосування у літніх пацієнтів
Протипоказання: вік пацієнтів з хворобою Гоше до 18 років і старше 70 років (недостатньо клінічного досвіду).
особливі вказівки
Хоча у пацієнтів з хворобою Гоше, які не отримували раніше специфічного лікування, не проводили прямого порівняння ефективності замісної ферментної терапії (ЗФТ) і терапії, спрямованої на зменшення субстрату (ТУС), передбачається, що при використанні ТУС терапевтичний ефект настає пізніше, ніж при призначенні ЗФТ . Чи не отримано докази переваги препарату завескі ® в ефективності і безпеки перед ЗФТ, яка вважається стандартом лікування хворих з хворобою Гоше 1 типу. Ефективність та безпечність препарату завескі ® не вивчався у пацієнтів з важким перебігом хвороби Гоше.
Приблизно у 38% пацієнтів з хворобою Гоше і у 58% з хворобою Німана-Піка в ході клінічних досліджень на тлі прийому препарату відзначався тремор або його посилення. Цей тремор визначається як посилення фізіологічного тремору рук. Тремор зазвичай розвивається протягом першого місяця терапії препаратом завескі ® і, в більшості випадків, зникає через 1-3 місяці на тлі триваючого лікування. Зменшення дози препарату може сприяти зникненню тремору, як правило, протягом декількох днів. У рідкісних випадках виникає необхідність відміни препарату.
Рекомендується здійснювати регулярний контроль концентрації ціанокобаламіну (вітаміну В12) в плазмі крові, тому що недостатність вітаміну В12 часто зустрічається при хворобі Гоше.
Розвиток периферичної невропатії спостерігалося у хворих з хворобою Гоше, найбільш часто при захворюванні 1 типу, незалежно від наявності або відсутності таких супутніх захворювань як дефіцит вітаміну В12 або моноклональних гаммапатія. Всім хворим рекомендується проводити обов'язкове неврологічне обстеження перед початком лікування препаратом завескі ®. а також регулярні повторні огляди. У хворих, у яких виникають такі симптоми як оніміння або поколювання, потрібно оцінити доцільність продовження терапії.
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, головним чином, діарея, відзначаються більш ніж у 80% хворих, як на початку лікування, так і епізодично на тлі прийому препарату завескі ®. В якості можливого механізму розглядається інгібування дісахарідази в шлунково-кишковому тракті. Більшість епізодів діареї мають легкий перебіг ікупируются самостійно, не вимагаючи припинення лікування основного захворювання. Клінічний досвід показує, що діарея зникала в результаті зміни характеру харчування (зниження споживання лактози та інших вуглеводів), роздільного прийому препарату завескі ® і їжі, а також після призначення протидіарейних ліків, наприклад, лопераміду; деяким пацієнтам показано зниження дози препарату завескі ® для купірування діареї. Для вирішення питання про призначення препарату завескі ® хворим з хронічною діареєю або іншими рецидивуючими захворюваннями шлунково-кишкового тракту необхідно керуватися загальноприйнятими принципами про співвідношення користь / ризик. Препарат завескі ® не досліджувалося у хворих з тяжким ураженням шлунково-кишкового тракту, включаючи запальні захворювання кишечника.
Чоловіки, які приймають препарат завескі ®. повинні використовувати надійні методи контрацепції, як під час лікування, так і протягом 3-х місяців після його припинення.
Ефективність лікування препаратом завескі ® прогресуючих неврологічних симптомів у пацієнтів з хворобою Німана-Піка З типу повинна оцінюватися кожні 6 місяців, необхідність продовження терапії слід визначати щорічно. На початку лікування міглустатом у деяких дітей з хворобою Німана-Піка З типу відзначалася затримка росту, в цих випадках первісна втрата маси тіла супроводжувалася або передувала затримки росту. Слід ретельно контролювати показники фізичного розвитку у дітей та підлітків, які отримують лікування препаратом завескі ®. і індивідуально оцінювати необхідність продовження терапії з урахуванням співвідношення ризику та ефективності.
У деяких пацієнтів з хворобою Німана-Піка З типу спостерігалося невелике зменшення числа тромбоцитів, не пов'язане з кровотечами, при цьому у 40-50% пацієнтів в клінічних дослідженнях відзначалася вихідна тромбоцитопенія. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів під час лікування міглустатом у таких пацієнтів.
Використання в педіатрії
При хвороби Гоше безпеку і ефективність препарату завескі ® у дітей не вивчена. При хвороби Німана-Піка немає даних про застосування препарату у дітей молодше 4 років.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Дослідження з вивчення впливу на здатність керувати транспортними засобами і використання механізмів не проводилися. З огляду на можливість розвитку запаморочення на фоні лікування препаратом завескі ®. потрібно проявляти особливу обережність при керуванні автомобілем і роботі з механізмами.
Передозування
Специфічних симптомів гострого передозування препаратом завескі ® не виявлено. Препарат завескі ® призначали в дозах до 3 г / сут протягом до 6 місяців ВІЛ-позитивним пацієнтам в умовах клінічних досліджень. Серед побічних ефектів відзначали: гранулоцитопенію, запаморочення і парестезія. Лейкопенія і гранулоцитопенія відзначалася у подібної групи пацієнтів на тлі прийому препарату в дозах 800 мг / сут і вище.
лікарська взаімодейтвіе
Обмежені дані вказують, що при спільному призначенні Церезим змінює фармакокінетичні параметри препарату завескі ®. Cmax зменшується приблизно на 22%, a AUC - приблизно на 14%. Навпаки, вплив препарату завескі ® на фармакокінетику Церезіма відсутня або виражена мінімально.
Умови та термін зберігання
Препарат відпускається за рецептом
Умови та термін зберігання
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ° С. Термін придатності - 3 роки.