Порівняльна оцінка ефективності in vitro щодо клінічних штамів грамнегативних бактерій, виділених від пацієнтів відділень інтенсивної терапії.
В.А. Кучерявості *, А.В. БІРЮКОВ **, Е.Л. Рогатин *, Е.Н. Крутских *.
Лабораторія клінічної мікробіології Дитячої міської клінічної лікарні № 13 ім. Н. Ф. Філатова * і академгрупах академіка РАМН Ю. Ф. Ісакова **, Москва.
Дані літератури і наші власні спостереження вказують на значні труднощі у виборі адекватної антибактеріальної терапії при інфекціях викликаних полірезистентними штамами грамнегативних бактерій, такими як - Pseudomonas aeruginosa або Klebsiella pneumoniae. Для терапії цих інфекцій в умовах дитячої реанімації реально можуть бути використані цефалоспорини III покоління, аміноглікозиди і карбапенеми. Можливість використання фторхінолонів в дитячій практиці сильно обмежена. Разом з цим, при призначенні терапії конкретним пацієнтам доводиться враховувати потенційну токсичність аміноглікозидів, значну ймовірність резистентності до цефалоспоринів III покоління і високу курсову вартість карбапенеми.
У цих умовах поява в клінічній практиці нових антибактеріальних препаратів активних щодо полірезистентних штамів грамнегативних бактерій представляє величезний інтерес. Одним з таких препаратів є цефепим - новий цефалоспорин IV покоління.
Останні дані літератури вказують на більш високу активність цефепіму в порівнянні з цефалоспоринами III покоління відносно ентеробактерій, виділених від пацієнтів відділень інтенсивної терапії. Так в роботі P.Pino на великому матеріалі (1113 штамів ентеробактерій, виділених за 6 місяців в 18 відділеннях інтенсивної терапії у Франції) було показано, що 35% виділених штамів були стійка до цефотаксиму, 26% до цефтазидиму і тільки 16% до цефепіму [ 1].
Метою цього дослідження було визначення рівня антибактеріальної активності in vitro цефепіму щодо грамнегативноюмікрофлори, виділеної від хворих дитячих відділень реанімації та інтенсивної терапії, в порівнянні з іншими антибактеріальними препаратами.
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ
Таблиця 1. Джерела виділення клінічних штамів грамнегативних мікроорганізмів
Примітка. R - резистентні, I - проміжні, помірно-резистентні, S - чутливі.
Серед ентеробактерій першу групу склали штами E.coli. які продукують хромосомні бета-лактамази класу С на конститутивно низькому рівні. Основним же механізмом стійкості у E.coli є гіперпродукція плазмідних бета-лактамаз широкого спектра (TEM-1, TEM-2, SHV-1), які ефективно придушуються відомими інгібіторами. Рідше зустрічається продукція бета-лактамаз розширеного спектру дії (ESBL) [5].
Як випливає з отриманих даних, частота стійкості вивчених штамів E.coli до беталактамного антибіотиків не надто висока і коливається у цефалоспоринів III покоління від 85,7% (цефтазидим) до 78,6% (цефтриаксон). Як виявилося, при застосуванні критеріїв NCCLS для виявлення штамів, підозрілих на продукцію ESBL (діаметр зон ингибиции навколо дисків з цефтазидимом Ј 22, з цефтріаксоном Ј 25), ймовірна частота продукції цих ферментів не перевищила частоту стійких до цефтриаксону штамів.
Слід зазначити, що рівень чутливості E.coli до цефепіму виявився трохи вище, ніж до цефалоспоринів III покоління. На відміну від амоксицилін / клавуланату хорошу активність продемонстрував захищений тикарциллин. Всі вивчені штами виявилися повністю чутливі до карбапенемам.
З аміноглікозидів найбільша стійкість була продемонстрована у гентаміцину (37,5%). Чутливість до ципрофлоксацину виявилася на рівні цефалоспоринів III покоління.
Klebsiella pneumoniae. Стійкість клебсієл визначається наявністю у більшості штамів хромосомних бета-лактамаз класу А, які при природному рівні їх продукції можуть бути придушені наявними інгібіторами. При синтезі ферментів на природному рівні клебсієли демонструють хорошу чутливість до цефалоспоринів III покоління. Основною ж причиною стійкості до зазначеної групи препаратів є продукція ESBL [6].
У проведеному дослідженні нами була виявлена висока частота стійкості бактерій до цефалоспоринів III покоління (67,8 - 85,7%). Однак частота імовірною продукції ESBL виявилася ще вище і склала 96,4%. Стійких же до цефепіму штамів було виявлено 35,7%. Майже всі досліджені бактерії (85,7%) виявилися стійкими до амоксицилін / клавуланату, на відміну від якого тикарциллин / клавуланат виявився більш активним (32% стійких штамів). Всі виділені штами були чутливі до карбапенемам.
Високий рівень стійкості був виявлений до групи аміноглікозидів (57,1% - гентаміцин, 82,1% - нетилмицин), а також до ципрофлоксацину (53,6%).
Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella spp. Дані мікроорганізми мають загальні механізми резистентності до беталактамного антибіотиків за рахунок наявності індуцибельних хромосомних бета-лактамаз класу С, які здатні руйнувати беталактамние антибіотики за винятком цефалоспоринів IV покоління і карбапенеми. Найчастіше це відбувається на тлі лікування важких інфекцій цефалоспоринами III покоління за рахунок індукції гіперпродукції хромосомних бета-лактамаз.
Найбільший рівень стійкості досліджених штамів серед усіх беталактамов спостерігався до цефтриаксону (23,8%) і амоксицилін / клавуланату (52,4%). У світлі відомого уявлення про роль гіперпродукції хромосомних бета-лактамаз, цілком очевидний факт 100% чутливості вивченої групи бактерій до цефепіму і карбапенемам, так само як і перевага цефалоспоринів IV покоління, в даному випадку - цефепіму, в терапії інфекцій, викликаних представленими патогенами.
Активність препаратів групиаміноглікозидів і ціпрофлоксціна збереглася на високому рівні (81-100%).
Proteus mirabilis практично не продукує хромосомних бета-лактамаз, що і проявилося повною чутливістю 3-х досліджених штамів до антибіотиків, включеним в дану роботу.
Proteus vulgaris має бета-лактамази класу А і продукує плазмідні бета-лактамази, що відбилося на його стійкості до цефалоспоринів I-II поколінь. Отримана в ході дослідження висока частота стійкості до цефтриаксону (66%) може бути обумовлена можливою наявністю ESBL, які можуть бути виявлені, як у P.vulgaris. так і у P.mirabilis [7]. Чутливість до цефепіму даних штамів виявилася більш значною. Стійкості до карбапенемам і ципрофлоксацину зафіксовано не було.
Неферментуючі бактерії Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. і Chryseobacterium meningosepticum. Перераховані бактерії об'єднує значне різноманіття і недостатня вивченість механізмів стійкості, які обумовлені продукцією різних хромосомних і плазмідних бета-лактамаз, проникністю структурних компонентів мікробної клітини і динамікою потрапили в неї антибіотиків.
Труднощі проведеного дослідження полягала ще і в тому, що для Chryseobacterium meningosepticum диско-дифузійний метод недостатньо стандартизований, і отримані дані наведені нами в порядку дискусії про діагностичної цінності тесту в клініці. Необхідно відзначити актуальність визначення чутливості до вказаних бактерій, враховуючи продукцію ними метало-бета-лактамаз [8], гидролизующих карбапенеми.
Як випливає з отриманих даних, найбільша частота стійкості в цій групі бактерій відзначена до цефтриаксону (73%). Висока стійкість і до цефтазидиму (40,5%) - традиційного препарату в стандартної терапії інфекцій, обумовлених неферментуючими бактеріями, і до цефепіму (29,7%). Однак, якщо розглянути окремо найбільш часто зустрічається на практиці збудник - Pseudomonas aeruginosa. то можна побачити майже 2-хкратное (16,6%) зниження стійких до цефепіму штамів, на відміну від цефалоспоринів III покоління.
Найбільшої уваги заслуговує факт збільшення частоти штамів, стійких до карбапенемам (45-48%!), Які до недавнього часу вважалися препаратами вибору при лікуванні важких інфекцій, викликаних полірезистентними штамами бактерій.
Знизилася чутливість до ципрофлоксацину (71%) і навіть до аміноглікозидних антибіотиків, включаючи амикацин (71%).
Проведені дослідження показали, що цефалоспорин IV покоління - цефепім продемонстрував більш високу загальну активність щодо клінічних штамів грамнегативних бактерій, ніж цафалоспоріни III покоління. Так, з 100 досліджених штамів 53% виявилися резистентними до цефотаксиму, 43 до цефтазидиму і тільки 24% до цефепіму. За цим показником цефепим виявився близький до карбапенемам (20% тестованих штамів були резистентні до іміпенему і 21% до меропенему).
Цефепім продемонстрував високу активність щодо Pseudomonas aeruginosa в порівнянні з цафалоспорінамі III покоління. З 18 тестованих штамів 14 (77,8%) були чутливі до цефепіму, 11 (61%) до цефтазидиму і жодного до цефотаксиму.
Цефепім поступився карбапенемам в активності по відношенню до 28 гемокультура Klebsiella pneumoniae. Всі вони були чутливі до іміпенем і меропенем, 12 (42,6%) до цефепіму, 4 (14,3%) до цефтазидиму та 3 (10,7%) до цефатоксіму.
Отримані нами дані узгоджуються з останніми даними літератури. Цефепім продемонстрував більш високу ніж цефалоспорини III покоління активність щодо клінічно значущих штамів грамнегативних бактерій, виділених від пацієнтів дитячих відділень реанімації та інтенсивної терапії. Впровадження цефепіму в клінічну практику, під контролем бактеріологічної чутливості, дозволить розширити можливості терапії важких інфекцій, викликаних полірезистентними грамнегативними бактеріями.