Мемантіна гідрохлорид (Namenda; виробник Forest / Merz) # 151; захищає нейрони від ураження, що викликається підвищеною активністю рецепторів N-метил-d-аспартату (NMDA), яка пов'язана з цілим рядом нейродегенеративних захворювань. Це перший препарат, схвалений FDA для лікування хвороби Альцгеймера від середнього до тяжкого ступеня.
мемантином ГІДРОХЛОДРІД
Хвороба Альцгеймера, якою страждають близько 15 мільйонів чоловік у всьому світі, є нейродегенеративне захворювання, що характеризується прогресуючою втратою пам'яті і когнітивної функції [1]. В даний час немає жодного схваленого препарату, який впливав би на механізми, що лежать в основі розвитку хвороби. Основними засобами лікування хвороби Альцгеймера зараз є інгібітори ацетилхолінестерази (АХЕ), які гальмують розщеплення ацетилхоліну і тим самим перешкоджають характерному для хвороби Альцгеймера порушення холінергічної нейротрансмісії [1]. Такі препарати схвалені для лікування легкої і среднетяжелой ступеня хвороби Альцгеймера, але поки що не використовуються для лікування на більш пізніх стадіях захворювання.
основи розробки
Рецептор N-метил-d-аспартату (NMDA) являє собою один з трьох видів керованих лигандами іонних каналів на нейронах, що реагують на глютамат, головний збудливий нейротрансмиттер в ЦНС ссавців [2]. Зв'язування глютомат і ко-агоніста гліцину необхідно для відкриття каналів, через які проникають всередину іони кальцію. Крім місця зв'язування гліцину, у каналу є й інші модуляторні центри (рис. 1а).
Малюнок 1. Гефітиніб
а) спрощена схема передачі сигналу через рецептор епідермального фактора росту (EGFR) [3, 4]. Зв'язування ліганда викликає дімерізацію рецептора. Це призводить до аутофосфорілірованію рецептора, яке відзначено зниження гефітинібом.
b) Структура гефітинібу і його дію (in vitro) як інгібітора різних тирозинкіназ [9]. МАРК # 151; мітоген-активована протеинкиназа; TGF # 151; трансформуючий фактор росту; TK # 151; домен тирозинкінази.
Рецептори NMDA грають важливу фізіологічну роль в процесах навчання і запам'ятовування. Надмірна активність цих рецепторів, обумовлена підвищеним виділенням глютамат, призводить до надмірного накопичення кальцію, яке викликає відмирання нейронів (це явище відоме під назвою «ексайтотоксічность») [2]. Існує безліч даних, що підтверджують, що ексайтотоксічность, опосередкована NMDA, грає важливу роль в цілій низці нейродегенеративних захворювань, як гострих (інсульт), так і хронічних (хвороба Альцгеймера). У зв'язку з цим зусилля вчених були спрямовані на розробку антагоністів NMDA для лікування таких захворювань [2, 3]. Клінічні випробування першого покоління антагоністів NMDA розчарували, в основному, через побічних реакцій з боку центральної нервової системи (наприклад, галюцинації). Однак пізніше були створені антагоністи NMDA з кращу переносимість, зокрема, мемантин.
властивості препарату
Мемантин (рис. 1б) вперше був синтезований компанією Eli Lilly на початку 60-х як потенційне антидіабетичний засіб, проте він виявився неефективним в зниженні рівня вмісту цукру в крові [4]. Пізніше з'ясувалося, що мемантін здатний впливати на центральну нервову систему, і в 1986 р в Німеччині були організовані клінічні випробування цього препарату в лікуванні деменції, проте тільки в 1989 році було встановлено, що за механізмом терапевтичної дії мемантін є саме антагоністом рецептора NMDA [3, 5]. У 1989 р компанія Merz почала поширювати мемантін, схвалений в Німеччині для лікування деменції.
Мемантин є неконкурентний антагоніст NMDA з низькою спорідненістю до рецептора, проте він не викликає таких побічних реакцій з боку центральної нервової системи, як інші антагоністи NMDA [3]. Було висловлено припущення, що це пояснюється високою вольт-залежністю і швидкісний розблокує кінетикою мемантина, завдяки яким мемантін гальмує тільки патологічне, а не фізіологічний активування рецепторів NMDA [3].
Клінічні дані
Мемантіна гідрохлорид застосовується в початковій дозі 5 мг один раз на день перорально з щотижневим збільшенням дози на 5 мг в день до 20 мг в день (2 рази на день по 10 мг). Ефективність препарату в такому режимі дозування при середньо-і важкої ступеня хвороби Альцгеймера оцінювалася в двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях [7]. Когнітивну функцію оцінювали за допомогою спеціального набору тестів (Severe Impairment Battery), в який входять тести на увагу, мовні навички, орієнтування, пам'ять і т. П. Повсякденні функції також оцінювалися за допомогою спеціальних тестів (ADCS-ADL).
Перше дослідження тривало 28 тижнів; в ньому брали участь 252 пацієнта з попереднім діагнозом # 151; хвороба Альцгеймера середньо-і важкої ступеня. У пацієнтів, які отримували мемантина гідрохлорид, спостерігалося істотне поліпшення як когнітивної, так і повсякденних функцій в порівнянні з пацієнтами плацебо-групи [6, 7].
Друге дослідження тривало 24 тижнів; в ньому взяли участь 404 пацієнта з попереднім діагнозом # 151; хвороба Альцгеймера середньо-і важкої ступеня, які раніше проходили лікування інгібітором ацетилхолінестерази донепезилом (Aricept; виробник Pfizer / Eisai) протягом, як мінімум, шести місяців і які отримували постійну дозу донепезилу протягом останніх трьох місяців [7]. Пацієнти, які отримували мемантина гідрохлорид і донепезил, демонстрували істотне поліпшення як когнітивної, так і повсякденних функцій в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо і донепезил [7].
В обох дослідженнях у пацієнтів спостерігалося продовження деградації, однак уповільнення цього процесу і навіть деяке поліпшення у пацієнтів, які отримували мемантина гідрохлорид, було більш вираженим [7].
Мемантіна гідрохлорид призначений для лікування середньо-і важкої деменції за типом хвороби Альцгеймера [17].
аналіз ринку
Нові можливості
Недавня поява мемантина на ринках США і Європи (за винятком Німеччини, де мемантін продається з 1989 р) відкриває нові терапевтичні можливості для пацієнтів з важким ступенем хвороби Альцгеймера. Мемантин можна використовувати в поєднанні з інгібіторами АХЕ або, як їх альтернативу, для пацієнтів з непереносимістю цих препаратів або несприйнятливих до їх дії. Мемантин продемонстрував помірну ефективність в ході клінічних випробувань. По всій видимості, він не впливає на основні причини хвороби Альцгеймера: амілоїдні бляшки і нейрофібрилярних вузли. Однак серйозна потреба в новому терапевтичному засобі і сприятливий профіль побічних ефектів змусили FDA схвалити мемантін як перший лікарський засіб з доведеною ефективністю в лікуванні середньо-і важких симптомів хвороби Альцгеймера.
перспективи ринку
Протягом одного-двох років мемантін буде займати виняткове становище на ринку засобів для лікування середньо-і важкої ступеня хвороби Альцгеймера. Крім того, компанія Forest оголосила про свій намір подати заявку на схвалення мемантина для застосування при легкому ступені хвороби Альцгеймера, як тільки буде закінчена III фаза клінічних випробувань. Отже, частка мемантина на ринку в цей період буде стрімко рости. Незважаючи на насиченість ринку засобів для лікування легких форм хвороби Альцгеймера, очікується, що обсяги продажів мемантина будуть досить високими. За даними клінічних досліджень, комбінована терапія мемантином і донепезилом більш ефективна, ніж монотерапія донепезилом [7]. Багато експертів пророкують, що, завдяки більш гнучкою, ніж в Європі, політиці страхових компенсацій, в США мемантін буде застосовуватися не тільки як монотерапія для середньо-і важкої ступеня хвороби Альцгеймера, але і як доповнення до інгібіторів АХЕ. Європейські експерти більш стримані в своїх прогнозах щодо застосування мемантину в комбінованої терапії через високу вартість і помірної ефективності препарату.
Мемантином доведеться витримувати конкуренцію на декількох фронтах. Виробники інгібіторів АХЕ планують поширити сферу застосування цих засобів і на важку ступінь хвороби Альцгеймера. Клінічні випробування ведуться вже давно, так що ці зміни можуть бути схвалені протягом року. Більш того, зараз з'являються кошти, потенційно здатні впливати на механізм розвитку захворювання, зменшуючи кількість амілоїдних бляшок (табл. 1). Якщо ці кошти виявляться ефективними, це стане переворотом в лікуванні хвороби Альцгеймера. З появою надійних діагностичних засобів акцент зміститься на лікування захворювання на більш ранніх стадіях, коли легше зупинити процес формування бляшок. Якщо препарати, що впливають на механізм розвитку хвороби Альцгеймера, з'являться на ринку, на частку мемантина і інгібіторів АХЕ залишиться невелика кількість пацієнтів з пізніми стадіями захворювання.
Таблиця. Деякі препарати, що розробляються для лікування хвороби Альцгеймера
Малюнок 2. Ринок препаратів для лікування хвороби Альцгеймера
інші препарати # 151; засоби для лікування ускладнень хвороби Альцгеймера (наприклад, антидепресанти і нейролептики). За межами США мемантін поширюють компанії Lundbeck (під маркою Ebixa) і Merz (під маркою Axura). Дані наведені для шести провідних фармринків світу (США, Франція. Італія, Іспанія, Великобританія і Японія).
Компанія Forest має намір розширити список показань до застосування мемантину, включивши в нього, зокрема, больовий синдром. Препарат проходить II фазу клінічних випробувань. Якщо мемантін займе своє місце на ринку засобів проти больового синдрому, обсяг його продажів може перевищити 1 млрд дол. У той же час, з огляду на зростаючу конкуренцію на ринку засобів для лікування хвороби Альцгеймера, на цьому ринку максимальний річний обсяг продажів мемантина буде скромнішим і досягне 400 # 150; 600 млн дол.
апрепітант
Блювота і нудота # 151; одні з найбільш неприємних побічних явищ при хіміотерапії раку, тому потрібні дієві засоби для профілактики цих явищ. Цього разу зусилля розробників були направлені на блокування рецепторів нейротрансмітерів в блювотний центрі стовбура мозку [9, 10]. Препарати, що блокують рецептор 5-HT, ефективно запобігають гостру (протягом доби) блювоту, викликану застосуванням таких Високоеметогенна коштів, як, наприклад, цисплатин, проте в профілактиці відкладеної блювоти, спричиненої тими ж засобами, вони набагато менш ефективні [9].
Нейрокінін-1 (відомий також як субстанція Р) являє собою нейропептид з цілим рядом функцій в нервовій системі (зокрема, він бере участь і в блювотний рефлекс). Тому у антагоністів рецептора нейрокініна-1, таких як апрепітант, є кілька потенційних областей застосування [11, 12]. Апрепітант проявив здатність запобігати гостру і відкладену блювоту, викликану застосуванням цисплатину, в експериментах на лабораторних тваринах, після чого були організовані клінічні випробування даного препарату в профілактиці нудоти і блювоти, що викликаються хіміотерапією.
У випробуваннях брали участь пацієнти, які отримують хіміотерапію еметогенного препаратами, в тому числі цисплатином [13, 14]. Апрепітант застосовувався перорально як доповнення до стандартного режиму антагоністів рецептора 5-HT 3 і кортикостероїдів. Повний ефект (відсутність блювоти) спостерігався у значно більшої кількості пацієнтів, які отримували апрепітант, ніж у отримували тільки стандартні засоби [13, 14]. Апрепітант, в поєднанні з іншими протиблювотними засобами, призначений для профілактики гострої і відкладеної нудоти і блювоти при початкових і повторних курсах високоеметогенній хіміотерапії, в тому числі великими дозами цисплатину [14].
ПАЛОНОСЕТРОНА ГІДРОХЛОРИД
Для хіміотерапії ракових захворювань, особливо із застосуванням таких засобів, як цисплатин, характерна висока частота нудоти і блювоти # 151; одних з найбільш неприємних для пацієнтів побічних явищ. [9]. Нудоту і блювоту можна кваліфікувати як гострі (протягом 24 годин) або відкладені (після закінчення 24 годин).
Вивчення ролі серотоніну (5-НТ) в патофізіології блювання привело до створення антагоністів рецептора 5-НТ 3. У 90-х роках це був значний крок вперед в профілактиці гострої нудоти і блювоти при хіміотерапії. Дія цих препаратів заснована на блокуванні процесу зв'язування 5-НТ з рецепторами, що ініціюють блювотну реакцію. Палоносетрон є Високовибірково і потужним антагоністом рецепторів 5-НТ 3 з довгим остаточним періодом напіввиведення.
В ході клінічних випробувань було проведено порівняння палоносетрона гідрохлориду (розчин для внутрішньовенних ін'єкцій) та інших антагоністів рецепторів 5-НТ 3. У дослідженнях брали участь пацієнти, які отримують курс середньо- або високоеметогенній хіміотерапії [17, 18]. За результатами дослідження, палоносетрон показаний для профілактики гострої нудоти і блювоти при початкових і повторних курсах середньо- і високоеметогенній хіміотерапії, а також для профілактики відкладеної нудоти і блювоти при початкових і повторних курсах среднееметогенной хіміотерапії [17].