Резюме. 20-25% хворих на рак грудної залози вперше звернулися за медичною допомогою з місцево-поширеним процесом, що вимагає проведення передопераційної медикаментозної і / або променевої терапії. Незважаючи на більш ніж 100-річну історію застосування гормонотерапії для лікування раку грудної залози і її успішне застосування в ад'ювантному режимі, як неоад'ювантної терапії її використовують дуже рідко. Однак результати рандомізованих досліджень з вивчення ефективності неоад'ювантної гормонотерапії РЕ + і / або РП + раку грудної залози у жінок в постменопаузі свідчать про високу частоту досягнення об'єктивної відповіді з боку пухлини. Оптимальними засобами для проведення неоад'ювантної ендокрінотерапіі є інгібітори ароматази третього покоління (летрозол, анастрозол, екземестан) щодня протягом 3-4 міс, застосування яких дозволяє досягти позитивних клінічних результатів у 40-60% хворих. Розвиток передопераційної гормонотерапії має бути спрямоване на визначення додаткових факторів (крім наявності РЕ та / або РП), що визначають позитивну відповідь на проведену терапію, що дозволить індивідуалізувати даний вид лікування і домогтися максимальних клінічних результатів.
Актуальність проблеми
Поняття місцево-поширеного раку грудної залози (РГЗ), за визначенням G.N. Hortobagyi [10, 20], включає:
- пухлини великих розмірів -> 5 см в найбільшому вимірі, або освіти менших розмірів, що займають більшу частину маленької грудної залози;
- пухлини будь-якого розміру, прямо поширюються на шкіру грудної залози, викликаючи виразку, набряк, або супроводжуються появою сателітів в шкірі грудної залози;
- пухлини будь-яких розмірів з прямим поширенням на грудну стінку (ребра, міжреберні м'язи, передню зубчасту м'яз, виключаючи грудні м'язи);
- пухлини будь-яких розмірів, які супроводжуються метастазами в зміщаються або фіксованих один з одним або з іншими структурами пахвовими лімфатичними вузлами на стороні ураження; або клінічно обумовленими метастазами у внутрішні грудні або надключичні лімфатичні вузли на стороні ураження.
За різними даними показники 5-річного виживання в цій групі хворих в залежності від схеми проведеного лікування різнорідні і коливаються від 40 до 80% [7].
Поряд з профілактичними хірургічними втручаннями в якості гормонотерапії використовували різні лікарські засоби. Спершу з цією метою застосовували андрогени - зокрема, тестостерон (P. Ubrich, 1939) і синтетичні естрогени (A. Haddou, 1944), а з 1951 р міцне місце в лікуванні РГЗ зайняли прогестини.
Однак, незважаючи на накопичені дані про роль естрогенів у розвитку і перебігу РГЗ, ефективність гормонотерапії залишалася низькою. Переломною подією в розвитку ендокринної терапії РГЗ стало відкриття E. Jensen і H. Jacobson. У 1962 р вони синтезували радіоактивний естрадіол. З його допомогою вперше вдалося припустити про існування рецепторів до естрогенів в тканинах-мішенях і пізніше використовувати визначення рівня цих рецепторів для прогнозування гормоночутливості пухлин, в тому числі і на РГЗ [14, 15]. Дещо пізніше на додаток до РЕ стали використовувати також визначення рецепторів до прогестерону (PП), які є першим необхідним ланкою реакції клітини на прогестини і визначають її чутливість до відповідних препаратів.
У 1974 р результати перших клінічних досліджень прямій залежності ефективності гормонотерапії РГЗ від наявності в тканини пухлини РЕ були представлені на науковій конференції, організованій Національним інститутом раку США (Бетесда). Підсумки цієї конференції мали величезний резонанс і багатьма дослідниками конференція розглядається як поворотний етап в розробці принципів лікування РГЗ [22]. Представлені дані були більш ніж переконливі: протипухлинний ефект оваріектомії зареєстрований у 60% хворих з пухлинами, що містять естрогенових рецепторів (РЕ + -пухлини), і тільки в 10% випадків - при пухлинах, що не містять естрогенових рецепторів (РП - -пухлини). З цього моменту подальші успіхи в гормонотерапії РГЗ пов'язані із застосуванням ендокринних препаратів системної дії, до яких відносяться антіестрогени, прогестини, інгібітори ароматази, а також агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону [3, 16].
неоад'ювантна гормонотерапія
Неоад'ювантну хіміотерапію стали широко застосовувати на початку 70-х років ХХ ст. в лікуванні хворих місцево-поширеним РГЗ. При цьому, метою неоад'ювантної хіміотерапії було зменшення первинної пухлини і підвищення виживання хворих. Сьогодні завданнями неоад'ювантного медикаментозного лікування є вплив на мікрометастази, зменшення маси пухлини і зменшення обсягу виконання оперативного втручання (до функціонально вигідних і органозберігаючих варіантів), визначення індивідуальної чутливості пухлини до використаним протипухлинних препаратів.
Дослідження J.M. Dixon ініціювало наступні рандомізовані клінічні випробування ефективності доопераційного лікування інгібіторами ароматази (летрозол, анастрозол) у порівнянні з антиестрогенами (тамоксифен) у хворих на РГЗ в постменопаузі з РЕ + / РП + -пухлини, для досягнення поставлених перед неоад'ювантної лікуванні завдань. У цих дослідженнях порівнювали ефективність в якості передопераційної терапії летрозола (2,5 мг / добу) і тамоксифену (20 мг / добу) (letrozole P024), анастрозола (1 мг / добу) і тамоксифену (20 мг / добу), а також їх комбінацію (IMPACT), і Аримидекс (1 мг / сут) проти тамоксифена (20 мг / добу) (PROACT) (табл. 1) [10, 11, 24].
Таблиця 1. Результати досліджень летрозола P024, IMPACT і PROACT
Назва ісследованіяРезультати досліджень
Летрозол P024 * (n = 337)
43,0% (A) проти 30,8% (T) (n = 314)
А - анастрозол (1 мг / добу); Л - летрозол (2,5 мг / добу); T - тамоксифен (20 мг / добу); IMPACT - Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen or Combined with Tamoxifen; PROACT - Preoperative Arimidex Compared to Tamoxifen.
* Медіана часу до появи відповіді становила 66 днів в групі летрозолу і 70 днів в групі тамоксифену.
Заслуговує на увагу і той факт, що в дослідженні letrozole P024 була виявлена ефективність летрозола при гіперекспрессіі Her2 / neu пухлиною (15/17, 88%) у порівнянні з тамоксифеном (4/19, 21%, р = 0,0004) [24] .
У Науково-дослідному інституті онкології ім. М.М. Петрова (Російська Федерація) проводили спеціальне дослідження порівняльної ефективності неоад'ювантної ендокрінотерапіі (Аромазин або аримидекс) і хіміотерапії (доксорубіцин + таксол, схема АТ). У дослідження увійшли 152 хворих на РГЗ в постменопаузі з РЕ + і / або РП + -пухлини Т2N1-2, Т3N0-1, T4N0M0. Відповідно до рандомизацией 74 пацієнтки отримали нео-ад'ювантна хіміотерапію за схемою AT (доксорубіцин 60 мг / м 2 + таксол 200 мг / м 2 кожні 3 тижні, 4 циклу); 78 жінок - неоад'ювантну ендокрінотерапіі антіароматазние препаратами протягом 3 міс (Аромазин (екземестан) 25 мг, 38 хворих; анастрозол (Аримидекс) 1 мг щодня, 40 хворих) (табл. 2). Виявлено очевидна тенденція до більш частого виконання Органовмісна-яке береже операцій в групі хворих, яким проводили неоад'ювантну ендокринну терапію, в порівнянні з хіміотерапією (p = 0,058; див. Табл. 2).
Вид неоад'ювантного леченіяРезультати лікування
3-річна безрецидивної виживаність достовірно не відрізнялася і становила 80,2% в групі хіміотерапії і 78,6% в групі ендокрінотерапіі. У групі пацієнтів, які отримували нео-ад'ювантна хіміотерапію, найбільш частими побічними токсичними ефектами III / IV ступеня були: алопеція (79,3%), нейтропенія (43,1%), нейропатія (30%), кардіотоксичність (6,8%) . Ендокрінотерапіі переносили добре (припливи - 23%, рідкісні випадки артралгії - 6%). Таким чином, вперше було показано, що неоад'ювантна ендокринна терапія (Аромазин, аримидекс) не поступається первинної хіміотерапії (схема AT) за величиною об'єктивних відповідей на лікування, але значно легше переноситься пацієнтами. Тому передопераційна ендокринна терапія інгібіторами ароматази може бути альтернативою хіміотерапії у хворих похилого віку з РЕ + / РП + -пухлини [23].
Одночасне застосування хіміо- і ендокринної терапії
Таблиця 3. 10-річна безрецидивної і загальна виживаність хворих на РГЗ залежно від схеми ад'ювантного лікування (SWOG-8814)
В даний час основним методом передопераційного системного лікування хворих з місцево-поширеним РГЗ є поліхіміотерапія. Однак результати рандомізованих досліджень з вивчення ефективності неоад'ювантної гормонотерапії РЕ + і / або РП + залежного РГЗ у жінок в постменопаузі дозволяють розглядати її як альтернативу хіміотерапії. Оптимальними для проведення неоад'ювантної ендокрінотерапіі є інгібітори ароматази третього покоління (летрозол, анастрозол, екземестан) щодня протягом 3-4 міс. Застосування інгібіторів ароматази дозволяє досягти позитивних клінічних результатів у 40-60% хворих. Незважаючи на це, розвиток передопераційної гормонотерапії має бути спрямоване на визначення додаткових факторів (крім наявності РЕ та / або РП), що визначають позитивну відповідь на проведену терапію, що дозволить індивідуалізувати даний вид лікування і домогтися максимальних клінічних результатів.
література
І.Б. Щепотін¹, О.С. Зотов¹, М.Ф. Анікусько², І.І. Любота², Р.В. Любота¹
¹Національній медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ
2 Київський міський клінічний онкологічний центр, Київ
Резюме. 20-25% Хворов на рак грудної залоза Вперше звернула за медичною помощью з місцево-Поширення процесом, что требует проведення передопераційної медікаментозної та / або променевої терапії. Незважаючі на більш чем 100-річну Історію! Застосування гормонотерапії для лікування раку грудної залоза та ее успішне! Застосування в ад'ювантного режімі, як неоад'ювантну терапію ее Використовують дуже Рідко. Однако результати рандомізованіх ДОСЛІДЖЕНЬ з Вивчення ефектівності неоад'ювантної гормонотерапії РЕ + і / або РП + раку грудної залоза у жінок в постменопаузальний период свідчать про скроню частоту Досягнення об'єктивної ВІДПОВІДІ з боку пухлини. Оптимальними засоби для проведення неоад'ювантної ендокрінотерапії є інгібіторі ароматази третього поколение (летрозол, анастрозол, екземестан) щоденно в течение 3-4 міс,! Застосування якіх дозволяє досягті позитивних клінічніх результатів у 40-60% хвороб. Розвиток передопераційної гормонотерапії має буті спрямованостей на визначення Додатковий факторів (кроме наявності РЕ та / або РП), Які визначаються позитивні відповідь на проведену терапію, что дозволити індівідуалізуваті Сейчас вид лікування и добиться максимальних клінічніх результатів.
Ключові слова: рак грудної залоза, неоад'ювантна гормонотерапія, антіестрогені, інгібіторі ароматази.
I.B. Shchepotin¹, A.S. Zotov¹, N.F. Anikusko², I.I. Lіubota², R.V. Lіubota¹
¹National medical university named after A.A. Bogomolets, Kiev
2 Kiev municipal clinical oncological centre, Kiev
Summary. 20-25% patients with breast cancer was first asked for medical help with locally advanced process that requires preoperative medication treatment and / or radiation therapy. Despite more than 100 year history of hormone therapy for breast cancer, and its successful application in the adjuvant setting mode, as neoadjuvant therapy is used very rarely. However, the results of randomized studies on the effectiveness of neoadjuvant hormonal ER + and / or PR + -dependent breast cancer in postmenopausal women, indicate a high frequency to achieve an objective response by the tumor. Optimal for neoadjuvant hormonal therapy is an aromatase inhibitor third-generation (letrozole, anastrozole, exemestane) daily for 3-4 months. The use of aromatase inhibitors can achieve positive clinical results in 40-60% of patients. Despite this, the development of preoperative hormone therapy should be aimed at identifying additional factors (other than the presence of ER and / or PR), defining a positive response to treatment, which will individualize this type of treatment and maximize clinical outcomes.
Key words: breast cancer, neoadjuvant hormonal therapy, antiestrogens, аromatase inhibitors.