Будівництво лікарні та її інфраструктури почалося в 1948 році. Однак, незважаючи на вжиті заходи, будівництво здійснювалося повільно.
Велика заслуга в будівництві лікарні та організації її подальшої діяльності належить Василю Андрійовичу Холодкова. Кандидат медичних наук, лікар-психіатр В. А. Холодків з 1930 року працював лікарем в Кремлівської поліклініці, а в 1938-1939 роках очолював Центральну поліклініку Лікувально-санітарного управління Кремля. Згодом він був завідувачем Московським обласним відділом охорони здоров'я, головою Виконкому Союзу товариств Червоного Хреста і Червоного півмісяця СРСР.
В кінці 1958 року було відкрито ще один лікувальний корпус (Дитячий), в якому були розгорнуті як відділення для дорослих, так і для дітей, а також лабораторний корпус, в якому була розміщена і аптека.
Основоположним подією в житті ЦКБ з'явився поетапне введення в експлуатацію протягом 1961-1963 років Головного корпусу. У ньому розмістилися основні спеціалізовані відділення терапевтичного та хірургічного профілів, а також великі лікувально-діагностичні відділення (рентгенівське, фізіотерапевтичне, функціональної діагностики).
До початку 1963 року було введено в дію практично всі основні об'єкти, передбачені проектом будівництва лікарні.
У 1966 році в Центральній клінічній лікарні було розгорнуто 1 325 ліжок в п'яти лікувальних корпусах, в тому числі: в Головному - 800 ліжок, Дитячому - 215 ліжок, інфекційне - 150 ліжок, психоневрологічному - 135 ліжок і радіологічного - 25 ліжок.
До кінця 1970 року Центральна клінічна лікарня перетворилася на великий медичний багатопрофільний центр, в якому лікувалося в рік більше 12 тисяч чоловік.
У 1968 році організовано одне з перших в нашій країні відділення гемодіалізу, а в 1973 році створено Обчислювальний центр ЦКБ.
В кінці 70-х і початку 80-х років була здійснена спеціалізація терапевтичної допомоги по основних медичних спеціальностей: кардіологія, гастроентерологія, пульмонологія, нефрологія, ендокринологія, алергологія, гематологія, неврологія.
У 1975 році були організовані відділення інтенсивної кардіології, блок інтенсивної неврології і відділення анестезіології та реанімації.
Успішно розвивалася і хірургічна служба.
Наявність сучасного ультразвукового, ендоскопічного і ангіографічної обладнання дозволяло регулярно впроваджувати передові високотехнологічні методи діагностики і лікування. У ЦКЛ успішно виконуються операції зі штучним кровообігом, ендопротезування суглобів, рентгенангіографіческіе втручання та ін.
До теперішнього часу ліжковий фонд лікарні становить 1 200 ліжок, в лікарні 50 клінічних і 20 діагностичних відділень, а також 5 лабораторій і поліклініка на 600 відвідувань в зміну. Щорічно в стаціонарі отримують медичну допомогу понад 50 тисяч хворих.
Лікарями лікарні активно ведеться науково-дослідна робота з різних розділів медицини. За роки існування Центральної клінічної лікарні ними захищено 58 докторських і 229 кандидатських дисертацій.
У ФГБУ «ЦКБ з поліклінікою» проводиться лікування пацієнтів за державним замовленням, в рамках системи обов'язкового медичного страхування. проводиться високотехнологічна медична допомога і виявляються платні медичні послуги.
І сьогодні Центральна клінічна лікарня продовжує модернізуватися, дбайливо зберігаючи всі кращі традиції Кремлівської медицини і залишаючись одним з найкращих медичних закладів країни.