Консерванти. Під консервантами розуміють речовини, здатні запобігти розкладання діючих інгредієнтів л ліках, що можуть статися внаслідок жізнедеятельно-> сти мікробів і грибів. З сучасної точки зору примене- ня цієї групи допоміжних речовин вимагає особливої обережності і підвищеної уваги через реальної небезпеки їх для організму людини. Справа в тому, що, як правило, ви- пользуемие з метою придушення життєдіяльності мікроорганізмів в ліках консерванти є загальними прото-плазматическими отрутами н можуть володіти алергічними (канцерогенну і мутагенну) властивостями. Дані токсикології, орієнтує на встановлення і перевірку їх переносите концентрацій консервантів і застосування поправки на -безпеку (зменшення в 50-200 разів дози консерванту, що не-викликають явно негативного ефекту протягом длитель - ного його застосування на тварин), абсолютно не гарантують так званої нешкідливості того чи іншого кон-ч ерванта. [C.32]
Екстраполяція з високих доз на низькі. Четверта екстраполяція, яка часто буває необхідною, - це екстраполяція з високих на низькі дози хімічної речовини. Зазвичай у разі ліків ця проблема не виникає, оскільки ліки часто застосовують в досить високих дозах. Така проблема зустрічається головним чином. коли ми маємо справу з так званими мутагенами навколишнього середовища. тобто сполуками, які впливають на багатьох людей у відносно низьких дозах, але протягом тривалого часу. В даному випадку слід планувати експерименти на тваринах, як можна краще імітують реальну ситуацію, наприклад піддавати їх впливу низьких доз з протягом 1-2 років. Подібні досліди на мишах проводилися з використанням кофеїну і дали, на щастя для всіх любителів кави, негативні результати [212]. Природно, однак, що такі експерименти дороги і забирають багато часу. Проте їх слід планувати для всіх хімічних речовин. які впливають на людей і які проявили мутагенность при високих дозах. Якщо мутагенні ефекти доведені в разі прийнятно високих доз, т. Е. Доз, що не вбивають тварину в результаті іншого. токсичного впливу. розумно вважати це з'єднання мутагенну і при більш низьких дозах, якщо не доведено протилежне. [C.269]
Метаболізм. Інший важливий фактор, що впливає на ймовірність мутагенезу і канцерогенезу, пов'язаний з генетично детермінованими відмінностями в метаболізмі чужорідних речовин. включаючи ліки та агенти навколишнього середовища (ксенобіотики). Сучасні дані показують, що ідентичні близнюки виявляють однакові швидкості біотрансформації ліків, незважаючи на значну мінливість параметрів біотрансфораціі в загальній популяції (розд. 4.5). Таким чином. генетичні фактори. мабуть, мають основне значення при розкладанні ксенобіотиків. Наприклад, роботи на мишах і на людях показали, що гідроксилаза арил -углеводородов грає важливу роль у перетворенні поліциклічних вуглеводнів в епоксиди. Епоксидні сполуки набагато більш канцерогенні, ніж вуглеводні. Говорячи ширше, невелика частина популяції. яка об'єднує індивідів, повільно инактивирующих ксенобіотик або трансформують даний ксенобіотик в активний мутагенний агент, буде схильна до набагато більшому ризику, ніж популяція в цілому. Ніяка тест-система з використанням експериментальних тварин не може пролити світло на цей важливий аспект мутагенезу, обумовленого факторами навколишнього середовища. Тому може виявитися корисним включення в тест Еймса (див. Вище) людського кле- [c.268]
Відбір випадкових мутацій. контролюючих даний кількісний ознака. застосовують в тих випадках, коли селекціонер не має будь-яких відомостей про шляхи синтезу бажаного продукту, його регуляції і взаємозв'язках з синтезом інших метаболітів. 40 років тому при відкритті пеніциліну і потім інших антибіотиків цей метод був єдино можливим. З великим ефектом він застосовувався протягом багатьох років в селекції продуцентів цих найцінніших ліків і, в певному сенсі, створив промислове виробництво антибіотиків. доступних широким масам населення. Класичним прикладом такої селекції є знаменита Вісконсінський серія продуцентів пеніциліну, проведена в США на основі вихідного штаму Peni illium hrysogenum NRRL 1951 із застосуванням різних фізичних і хімічних мутагенів. Селекція штамів цієї серії, яка тривала понад 30 років, дозволила підвищити рівень продукції пеніциліну в кілька тисяч разів в порівнянні з рівнем вихідного штаму. [C.85]
У тих випадках, коли дані свідчать про мутагенності у відповідних експериментах in vivo на ссавців, величину додаткового мутаційного вантажу можна оцінити шляхом екстраполяції величин, отриманих в цих експериментах. Прийшов час отримувати подібні оцінки для всіх ліків або хімічних речовин з навколишнього середовища. які виявили мутагенность. Таким способом можна розрахувати принаймні мінімальну оцінку додаткового генетичного вантажу. обумовленого хімічно індуковані мутаціями. Ця інформація вкрай необхідна. Роблячи можливі висновки. ми повинні завжди мати на увазі, що хоча вплив будь-якого конкретного з'єднання може бути слабким, сукупна дія величезної кількості ймовірних мутагенних сполук може виявитися цілком відчутним. [C.272]
Великої уваги заслуговує мутагенний ефект деяких лікарських речовин, наприклад актиноміцину, аміноптері-на, гікантона і ін. З 1979 р в нашій країні все ліки рекомендуються до виробництва після їх ретельного генетико-токсикологічного дослідження і визначення ступеня ризику при їх застосуванні. При цьому потрібно брати до уваги, що деякі сполуки. наприклад канцеростатікі, можуть займати значну мутагенною активністю. але їх застосування все ж диктується необхідністю порятунку життя хворих, і після всебічного зважування можливих наслідків такі лікарські препарати все ж використовуються. [C.530]
Побічна дія ліків найчастіше виявляється незабаром після початку фармакотерапії. Однак мутагенний і тератогенний ефекти можуть проявлятися через місяці і навіть роки, що ускладнює виявлення їх справжньої причини. Тому велике внімаьше приділяється експериментального вивчення нових препаратів і результатами епідеміологічних досліджень. Тератогенна дія притаманна антинеопластичних засобів, кортикостероїдів, андрогенів, фенотіазинів, алкоголю та ін. Канцерогенну дія притаманна циклофосфаміду і деяким гормональним засобам. [C.165]
Застосування консервантів вимагає особливої обережності і пови-ного уваги, так як вони можуть володіти алергічних, канцерогенним, ембріотропної і мутагенну дію. З огляду на ці особливості консервантів, а також їх велику хімічну активність, в даний час консерванти застосовують тільки в тому випадку, якщо фізичними методами і спеціальними технологічними прийомами неможливо запобігти можливій мікробну контамінацію ліків. [C.286]
Частота мутацій може значно зрости при дії на організм деяких фізичних і хімічних факторів - мутагенів. Хімічні мутагени виявлені серед промислових отрут, інсектицидів, гербіцидів, харчових добавок і ліків. Більшість канцерогенних речовин також мають мутагенну дію. Крім того, багато біологічні фактори. наприклад, віруси, живі вакцини. а також гістамін, стероїдні гормони. виробляються в організмі людини. можуть викликати мутації. Сильними мутагенами є різні види випромінювань (рентгенівські промені. Гамма - промені, а й р-годину-тіци, нейтрони і ін.), Здатні продукувати генні і хромосомні мутації у людини, про що свідчать наслідки аварії на Чорнобильській АЕС (див. Розділ 6 ). [C.26]
Останнім часом з'явилися відомості про засоби, позволя щих надавати фармакологічну захист геному - Нівел еовать мутагенну дію ліків. [C.276]