Ерік Нестлер, Роберт Маленков
Білі доріжки порошку. Шприц і ложка. Таблетки. Багатьох наркоманів один тільки вид наркотику або навіть предметів, що асоціюються з ним, кидає в тремтіння від Смакуючи. А після його прийому настає ні з чим не порівнянне блаженство: по тілу розливається тепло, всі проблеми зникають, і здається, що весь Всесвіт лежить у ваших ніг. Однак після неодноразового вживання наркотику починає відбуватися щось незрозуміле.
Людині, щоб знову відчути себе окрилений, необхідно понюхати, проковтнути або вколоти препарат. Якщо цього не зробити, починається депресія, а часто і фізичне нездужання, в тому числі ломка. Але початкової дози вже не вистачає, і поступово розвивається залежність, людина втрачає контроль над собою і відчуває непереборну тягу до наркотику. Незабаром згубну пристрасть починає позначатися на здоров'я, фінансовий стан і особистому житті.
Наркотики та інші речовини, споживання яких легко викликає у людей хворобливе звикання (кокаїн, алкоголь, опіати, амфетамін та ін.), Впливають на діяльність мозкової системи винагороди. Стимуляція цієї системи породжує відчуття задоволення і змушує людину повторювати ті форми поведінки, які сприяли його досягнення.
Повторний вплив наркотиків викликає стійкі біохімічні та структурні адаптації в мозку, змінює процеси переробки інформації і характер взаємодії нейронів мозкової системи винагороди.
Розуміння природи клітинних і молекулярних змін в цій системі може привести до розробки нових, більш ефективних підходів до лікування людей з хворобливою пристрастю до наркотичних препаратів.
Нейробіологам давно відомо, що ейфорія, яка настає під впливом наркотичних речовин, пов'язана з їх стимулюючою дією на мозкову систему винагороди. Система являє собою складну мережу нервових клітин (нейронів), що викликає почуття задоволення після їжі або занять сексом, т. Е. Форм активності, необхідних для виживання і продовження роду. Стимуляція системи винагороди приносить насолоду і спонукає знову і знову вдаватися до тих форм активності, які його забезпечили.
Однак останні дослідження показали, що постійний прийом наркотиків викликає структурні і функціональні зміни нейронів системи винагороди, що зберігаються тижні, місяці і навіть роки після припинення вживання препаратів. Таким чином, з одного боку, адаптації послаблюють позитивні емоції, що виникають при прийомі наркотику, з іншого - вони підсилюють хворобливу тягу людини до наркотичного речовини. Розуміння молекулярних і клітинних механізмів дії наркотиків може привести до розробки нових методів лікування наркоманії.
Звикання людей до різних наркотичних впливів опосередковується одними і тими ж механізмами - до такого висновку вчені прийшли в результаті тривалої експериментальної роботи, розпочатої 40 років тому. Миші, щури і нижчі примати отримували наркотичні речовини, які користуються великою популярністю серед людей. Препарати тваринам вводилися внутрішньовенно. А коли приходила звикання, їх навчали нехитрої процедури: щоб отримати ін'єкцію наркотику, гризуни повинні були натиснути на один важіль, щоб отримати "нецікаву" ін'єкцію фізіологічного розчину - на інший, а корм - на третій. Через кілька днів тварини з задоволенням вводили собі кокаїн, героїн, амфетамін та інші речовини.
Виявилося, що окремі особини зловживали наркотиками на шкоду життєво важливим формам активності - наприклад, їжі і сну. Деякі навіть гинули від виснаження. Щоб отримати чергову дозу кокаїну, гризуни були готові сотні разів натискати на важіль. Крім того, вони віддавали явну перевагу обстановці, що асоціюється з наркотиком: наприклад, трималися переважно в тій частині клітини, де могли отримати жадану дозу.
Якщо подача наркотику припинялася, тварина невдовзі залишало безплідні спроби отримати "хімічне задоволення". Але варто було щура, протягом декількох місяців не отримувала кокаїн, відчути його запах або навіть виявитися в клітці, що асоціюється з наркотиком, вона тут же починала натискати на заповітний важіль.
За допомогою описаної методики внутрішньовенного самовведення препаратів і деяких інших експериментальних прийомів дослідникам вдалося ідентифікувати ділянки головного мозку, відповідальні за розвиток наркотичного звикання. Вчені показали, що на мозкову систему винагороди наркотичні речовини чинять сильніший і глибоке стимулюючу дію, ніж будь-які природні чинники винагороди.
Ключовою ланкою мозкової системи винагороди є мережа мезолімбічних дофамінових нейронів - нервових клітин, розташованих в вентральній області покришки (ВОП) біля основи мозку і посилають проекції в різні відділи передньої частини мозку, головним чином в прилегле ядро (nucleus accumbens). Нейрони ВОП вивільняють з терминалей аксонів нейротрансмиттер дофамін, що зв'язується з відповідними рецепторами нейронів прилеглого ядра. Дофаміновий нервовий шлях з ВОП в прилегле ядро відіграє важливу роль у розвитку наркотичного звикання: тварини з пошкодженням цих мозкових структур повністю втрачають інтерес до наркотиків.
Томографічні зображення мозку кокаинистов.
Мікрофотографії прилеглого ядра тварин, що знаходяться під впливом ненаркотичних речовин: дендрити зі звичайним кількістю шипиків - виростів, що уловлюють нервові сигнали (зліва і в центрі). У тварин, що пристрастилися до кокаїну, шипиків на дендритах набагато більше (праворуч). Вчені припускають, що подібні перебудови підвищують чутливість нейронів до сигналів з ВОП і інших структур мозку і таким чином підвищують чутливість до наркотиків. Як показують останні дослідження, певну роль в утворенні додаткових дендритних шипиків грає дельта-fosB.
А шлях ВОП-прилегле ядро тим часом діє як реостат винагороди: він повідомляє іншим мозкових центрів, в якому ступені активність особини сприяє досягненню винагороди. Чим вище ця оцінка, тим більша ймовірність того, що організм запам'ятає цю форму активності і повторить її згодом.
Чому на мозкову систему винагороди однаково впливають кокаїн, який, як відомо, збільшує частоту серцевого ритму, і героїн, який є по суті справи знеболюючим седативним засобом? Причина зрозуміла: прийом усіх наркотиків викликає посилений приплив дофаміну (а іноді і сигналів, що імітують його дію) до прилеглого ядра.
Коли нейрони ВОП збуджуються, вони посилають за своїми аксонам електричні сигнали до прилеглого ядра. Ті, в свою чергу, стимулюють вивільнення дофаміну з кінчиків аксона в крихітний простір - синаптичну щілину, що розділяє аксонів терміналь і нейрон прилеглого ядра. Тут дофамін зв'язується відповідними рецепторами в мембрані нейронів прилеглого ядра, і сигнал надходить всередину клітини. Коли сигнали потрібно "вимкнути", нейрон ВОП видаляє надлишок дофаміну з синаптичної щілини і зберігає його в аксоні до тих пір, поки знову не виникне необхідність послати сигнал нейронам прилеглого ядра.
Кокаїн і інші наркотики-стимулятори на якийсь час виводять з ладу білок, що транспортує дофамін з синаптичної щілини в аксонів терміналь нейрона ВОП. Таким чином, в синаптичної щілини залишається надлишок дофаміну, який продовжує діяти на нейрони прилеглого ядра. Героїн та інші опіати поводяться інакше. Вони зв'язуються з нейронами ВОП, відповідальними за "відключення" інших нейронів цієї ж області - тих, що вивільняють дофамін. Останні починають безконтрольно виливати надмірна кількість дофаміну на нейрони прилеглого ядра. Крім того, опіати здатні породжувати потужний сигнал винагороди, безпосередньо впливаючи на прилегле ядро.
Однак дія наркотиків не обмежується стимуляцією викиду дофаміну, що викликає ейфорію. Щоб пристосуватися до впливу наркотиків, система винагороди поступово змінюється - так виникає наркотичне звикання.
На ранніх стадіях споживання наркотиків у тварин і людей розвивається стійкість до їх дії (т. Е. Організм звикає до дозі, і вона не робить того дії, як раніше) і залежність від них. Щоб підняти настрій, наркоману кожен раз доводиться незначно збільшувати дозу препарату, що неминуче породжує абстинентний синдром. Таким чином систематичне споживання наркотиків пригнічує окремі ланки мозкової системи винагороди.
У цьому процесі бере участь білок, що зв'язується з cAMP-залежним елементом (cAMP response element-binding protein, CREB). CREB є фактор транскрипції - білок, який регулює експресію (активність) генів, а значить, і поведінка нервових клітин в цілому. Коли вводиться наркотик, концентрація дофаміну в прилеглому ядрі підвищується, що змушує нервові клітини, чутливі до нього, підсилювати вироблення циклічного аденозинмонофосфату (сАМР) - речовини-посередника, що активує CREB. Активоване CREB зв'язується зі специфічними ділянками генів, ініціюючи синтез кодованих ними білків. Але в придушенні мозкової системи винагороди бере участь не тільки CREB. Через кілька днів після припинення прийому наркотику цей фактор транскрипції інактивується. Тому дією CREB не можна пояснити, наприклад, зміни, що змушують наркоманів відновлювати прийом препаратів після багатьох років і навіть десятиліть утримання. Рецидиви багато в чому обумовлені сенситизация - посиленням дії наркотиків.
Як ні парадоксально, але щодо одного і того ж препарату у людини і тварини може розвиватися як зниження сприйнятливості організму до наркотику, так і сенситизация. Незабаром після прийому наркотичної речовини зростає активність CREB і підвищується стійкість до його дії: протягом декількох днів для стимуляції системи винагороди організму потрібно все більша кількість наркотичного препарату. Але якщо його прийом припиняється, активність CREB падає, в результаті чого розвивається сенситизация, що породжує потребу в наркотику. Неослабна тяга зберігається навіть після тривалих періодів утримання. Щоб зрозуміти природу сенситизації, необхідно в першу чергу з'ясувати, які молекулярні зміни можуть зберігатися протягом періоду, що перевищує кілька днів. В голову відразу приходить думка про інший чинник транскрипції - дельта-fosB.
Дельта-fosB пов'язаний з розвитком наркотичного звикання зовсім інакше, ніж CREB. У дослідах на мишах і щурах було встановлено, що постійне систематичне споживання наркотиків призводить до поступового і стабільного збільшення концентрації цього білка в прилеглому ядрі і інших структурах головного мозку. Крім того, оскільки дельта-fosB відрізняється надзвичайною стійкістю, він залишається активним в нейронах цих структур через тижні і місяці після прийому препаратів. Така активність цілком могла б дозволити білку підтримувати зміни в експресії генів ще довгий час після припинення прийому наркотиків.
Різні наркотики впливають на різні структури головного мозку, але так чи інакше збільшують приплив дофамінових сигналів до прилеглого ядра. Знання структур-мішеней породжує нові ідеї про терапевтичних підходах.
Як показують дослідження мутантних мишей з надмірною виробленням дельта-fosB в прилеглому ядрі, ці тварини надчутливі до наркотиків. Вони з надзвичайною легкістю відновлювали прийом препарату після його тривалої скасування. Цікаво відзначити, що дельта-fosB вироблявся у експериментальних мишей і у відповідь на повторні винагороди ненаркотичних природи (наприклад, швидкий біг в білячому колесі або споживання цукру). Таким чином, цілком імовірно, що дельта-fosB бере участь у розвитку звикання до набагато більш широкого спектру задоволень, ніж наркотичні препарати.
Недавні дослідження дозволяють пояснити тривале збереження сенситизації після повернення концентрації дельта-fosB в норму. Відомо, що постійне систематичне вплив кокаїну та інших наркотиків призводить до того, що на дендритах нейронів прилеглого ядра утворюються додаткові шипики, за допомогою яких клітина контактує з іншими нейронами. У гризунів цей процес може тривати протягом декількох місяців після відміни наркотика. Можна припустити, що відповідальність за освіту додаткових дендритних шипиків несе дельта-fosB.
До цих пір мова йшла тільки про зміни в мозковій системі винагороди, пов'язаних з дофамінових обміном. Однак у розвитку наркотичного звикання беруть участь і інші структури - мигдалина, гіпокамп і лобова кора. Всі вони взаємодіють з системою винагороди (ВОП і прилегле ядро), вивільняючи нейротрансмиттер глутамат. Як було встановлено в дослідах на тваринах, наркотики викликають зміна чутливості до глутамату системи винагороди, підвищують як вивільнення дофаміну з ВОП, так і чутливість до дофаміну прилеглого ядра. В результаті збільшується активність CREB і дельта-fosB.
Короткочасні стимули певного типу можуть підвищувати реакції нейронів гіпокампу на глутамат. Феномен, який отримав назву довгострокової потенциации, лежить в основі утворення сліду пам'яті і, мабуть, опосередкований переміщенням деяких рецепторів глутамату в мембрани нервових клітин, де вони починають реагувати на глутамат, що вивільняється в синаптичні щілини. Наркотики впливають на включення глутаматних рецепторів в мозкову систему винагороди, а також впливають і на синтез деяких з них.
У сукупності всі ці зміни мозкової системи винагороди призводять до розвитку стійкої реакції організму на дію наркотичних препаратів, залежно від них і складних форм поведінки, пов'язаних з їх пошуком. Багато аспектів цих зрушень досі залишаються для вчених загадкою, але механізми деяких процесів вивчені вже досконально. Під час тривалого споживання наркотиків і протягом короткого часу після його припинення відзначається зміна концентрації сАМР і активності CREB в мозковій системі винагороди. Це обумовлює зростання толерантності до наркотику і залежно від нього і одночасне зниження сприйнятливості людини до препарату, що ввергає наркомана в депресію і апатію. Тривале утримання від споживання наркотику призводить до зміни активності білка дельта-fosB і глутаматних систем мозку. Ці зміни підвищують чутливість наркомана до ефектів наркотику, коли після тривалого часу він пробує його знову, і породжують у нього сильні емоційні реакції як при спогадах про колишні насолодах, так і при впливі зовнішніх факторів, що воскрешають ці спогади.
Загальні терапевтичні підходи
Розуміння молекулярних механізмів, що стоять за розвитком наркотичного звикання, відкриває нові перспективи для медикаментозної терапії. Зловживання наркотиками завдає серйозної шкоди фізичному та психічному стані людей і служить однією з головних причин захворювань внутрішніх органів. Серед алкоголіків дуже високий ризик цирозу печінки, серед курців - раку легенів, серед наркоманів, що користуються спільними шприцами, - СНІДу. Економічні збитки від зловживання наркотичними речовинами в США щорічно становить понад $ 300 млрд. Якщо ж розширити поняття "наркоманія" і включити в нього інші форми патологічно нав'язливого поведінки (наприклад, обжерливість і азартні ігри), ця цифра стане незрівнянно вищий. Таким чином, розробка терапевтичних підходів, здатних коригувати аномальні реакції людей на стимули-винагороди (будь то кокаїн, тістечка або ігровий автомат), могла б принести суспільству величезну користь.
Лікування наркоманії сучасними методами в більшості випадків виявляється неефективним. Існують ліки, які дозволяють наркотику досягти відповідної структури мозку, проте вони не викликають ні нормалізації мозкового біохімізму пацієнта, ні ослаблення його тяги до наркотику. Інші препарати імітують ефекти наркотиків і, послаблюючи тягу до них людини, дають йому час відвикнути від згубної пристрасті. Але їх використання може призвести до того, що пацієнт просто може поміняти одну звичку на іншу. Хоча багатьом допомагають немедикаментозні реабілітаційні програми. Однак значний відсоток їх учасників через якийсь час відновлює прийом наркотиків.
Розкривши біологічні механізми наркотичного звикання, дослідники, можливо, досягнуть успіху в створенні ліків нового покоління. Вирвати людину з смертоносних обіймів наркотиків допоможуть з'єднання, здатні специфічно реагувати з рецепторами глутамата або дофаміну в прилеглому ядрі, або речовини, що заважають CREB або дельта-fosB впливати на відповідні гени в цій структурі головного мозку.