Бурхливо розвиваються в останні десятиліття дослідження в галузі молекулярної генетики істотно розширили наші уявлення про молекулярно-генетичних основах детермінації статі ссавців. Стало очевидним, що статеве диференціювання відбувається відповідно до двох правилами. Перше правило, сформульоване в 60-і роки XX століття А. Жоста, виглядає наступним чином: спеціалізація, що розвиваються гонад в насінники або яєчники визначає подальшу диференціацію ембріона. Відбувається це з тієї причини, що насінники секретують тестостерон - фактор, відповідальний за маскулінізацію плода. Другим фактором виступає анти мюллерівський гормон, який контролює безпосередньо анатомічні перетворення. Друге правило визначення статі у ссавців: Y-хромосома несе генетичну інформацію, необхідну для детермінації статі у самців.
Комбінацію з цих двох правил генетики називають принципом Жоста. Суть його зводиться до наступного: хромосомні визначення статі, пов'язане з наявністю або відсутністю Y-хромосоми, детермінує диференціацію ембріональної гонади. Ембріональна гонада, в свою чергу, контролює фенотипический підлогу організму. Такий механізм визначення статі називають генетичним. Провідну роль у визначенні статі у інших тварин можуть грати фактори зовнішнього середовища (наприклад, температура) або співвідношення статевих хромосом і аутосом, як було показано вище для дрозофіли.
У ссавців на ранній стадії ембріонального розвитку відбувається бісексуальна закладка гонад. Таким чином, в протогонадах початково присутні зачатки статевих шляхів самок і самців. Первинна детермінація статі самців пов'язана з появою в таких протогонадах особливих клітин Сертолі. У клітинах Сертолі секретується антімюллеровскій гормон, відповідальний за придушення розвитку Мюллерова протоки (зачаток фаллопієвих труб і матки). Функціонування клітин Сертолі пов'язано з роботою особливого гена SRY, розташованого в детермінують підлогу області Y-хромосоми. Ген SRY містить особливий ділянку (HMG-бокс), мутації якого можуть вести до інверсії статі.
Слід сказати, що процес детермінації статі контролюється генетично на багатьох рівнях. Крім гена SRY в детермінації статі у ссавців беруть участь і інші гени, розташовані як в X і Y-хромосомах, так і в аутосомах. До них відносяться гени: Gpy (контролює швидкість росту ембріонів і прогонад); Sox9 (відповідальний за аутосомальному інверсію статі); Z (негативний регулятор розвитку насінників, активний у самок і заблокований у самців роботою SRY); M1S (ген антимюлерівського гормону, у людини локалізований на 19-й хромосомі); Tfm (ген рецептора андрогенів, у людини локалізований на Х-хромосомі), АМН, WTI, DAX-1 (Рис. 2.1).
Механізм компенсації дози
У переважної більшості ссавців (але не у сумчастих) в соматичних клітинах самок одна з Х-хромосом інактивована. Подібне виключення є одним з варіантів вирішення проблеми у видів, для яких один стать представлена двома однаковими хромосомами, а другий містить в своїх клітинах лише одну таку хромосому. Проблема полягає в тому, що більшість генів мають пару, і у кожного індивіда присутні дві копії гена. Різну кількість генів, пов'язаних з Х-хромосомою у самців і самок може спричинити за собою відчутні проблеми, з цієї причини у багатьох видів ссавців розвинулися механізми, що забезпечують дозоване дію генів Х-хромосоми. Це забезпечує приблизно рівну активність цих генів в організмі самця і самки.
Існують три можливих механізму компенсації дози (Рис. 2.2). У першому варіанті інактивується одна копія кожного гена на Х-хромосомі, в результаті самці і самки мають лише по одній активної копії. Такий варіант зустрічається у ссавців, включаючи людину. У деяких випадках гени обох Х-хромосом у самок відчувають часткове придушення, такий механізм описаний у круглих черв'яків. Третій механізм компенсації дози ще більш дивний: в цьому випадку у самок активно функціонують обидві Х-хромосоми, а у самця єдина Х-хромосома починає функціонувати в гиперактивном режимі. Такий компенсаторний механізм зустрічається у плодової мушки дрозофіли.
Еволюція статевих хромосом
Між ZW-хромосомами птахів і XY-хромосомами ссавців відсутня будь-яка гомология і, отже, статеві хромосоми у цих двох класів тварин еволюціонували незалежно один від одного. Відомо, що птахи та ссавці мали спільного предка. Відштовхуючись від цього факту, М. Маджерус пропонує наступну модель еволюції статевих хромосом. В процесі еволюції одна з хромосом (менша за розміром) стала виконувати детерминирующую роль у визначенні статі і рекомбінація між нею (це могла бути Y або W-хромосома) і її гомологом виявилася пригніченою. На наступному етапі відбулися хромосомні перебудови, які привели до виникнення генів, що дають перевагу гетерогаметних підлозі в противагу гомогаметний. Згодом, інші гени, розташовані в даній хромосомі просто зникли внаслідок накопичення летальних мутацій під час відсутності кросинговеру. В процесі еволюції детерминирующая підлогу хромосома і її гомолог починають все сильніше відрізнятися один від одного. У ссавців багато генів, розташовані в Y-хромосомі стають активними тільки в сім'яниках і впливають на утворення сперми. Деякі з генів на Y-хромосомі пов'язані з експресією чоловічих ознак, зокрема статевого диморфізму за розміром тіла і розмірами іклів. Відповідно до прогнозів Фішера (зробленими в 1931 р) мутантний ген, який має переваги для гетерогаметного статі (чоловічої в разі ссавців і жіночого в разі птахів), має більше шансів на поширення в популяції, якщо він пов'язаний з генами, що визначають стать на У або W-хромосомі, тому що він буде зустрічатися тільки у того статі, якого забезпечує переваги. З огляду на, що істотну роль в житті більшості ссавців грає статева вибірковість з боку самки, М. Маджерус передбачає, що більшість на Y-хромосомі становитимуть гени, за якими і здійснюється такий вибір.
Механізм детермінації статі у більшості видів пов'язаний з функціонуванням багатьох генів. Однак у деяких видів (зокрема, у кімнатної мухи Musca domestica) існує порівняно простий механізм детермінації статі, пов'язаний з активацією одного конкретного гена.
Вище ми говорили про те, що у видів, представлених чоловічою і жіночою статтю, один підлогу є гетерогаметним, тобто має пару статевих хромосом ідентичних один одному. А чи можуть існувати організми, у яких особини і чоловічого, і жіночої статі будуть гомогаметний? Дотримуючись вислову: «Невідомі шляхи статевого відбору», ми отримаємо позитивну відповідь, і будемо праві. У попелиць обидві статі є гомогаметний. Як таке стало можливим? Даний феномен спостерігається часто там, де є чергування статевих і безстатевих поколінь. У попелиць є крилаті і безкрилі самки. Крилаті розмножуються як зазвичай, спаріваясь з крилатими самцями, а безкрилі самки розмножуються партеногенетически. Партеногенетические самки мають дві Х-хромосоми, і не несуть в своєму генотипі чоловічої хромосоми. Проте, вони можуть народжувати на світ і самців, і самок. Самки народжують самок дочок шляхом апоміксиса (в процесі мейозу відбувається придушення поділу) і останні мають генотип XX. Сини ж мають генотип ХО і з'являються внаслідок модифікованого процесу поділу статевих клітин. Мейоз в цьому випадку також відбувається, але при цьому Х-хромосома починає вести себе незвичайним чином: замість того, щоб розділитися і відійти до протилежних полюсів дочірніх клітин, вона залишається в центрі мейотического веретена, а аутосоми мігрують в дочірні клітини за звичним сценарієм. Виходить, що подвоєння Х-хромосом відбувається, але лише одна мігрує в дочірню клітину. У підсумку, в яйці виявляється тільки одна Х-хромосома і подвійний набір аутосом. З таких яєць вилуплюються самці з генотипом ХО.
Заслуговує на увагу процес виробництва сперми у самців попелиць. Оскільки в результаті спарювання самців і самок у них народжуються виключно самки з генотипом XX, сперма самців утворюється в результаті мейозу. У анафазе першого мейотичного поділу єдина Х-хромосома розтягується між двома полюсами ділиться клітини. А на наступному етапі Х-хромосома мігрує в одну з утворених дочірніх клітин без поділу. Ця клітина знову ділиться в другій фазі мейозу, і в результаті утворюються два гаплоїдних сперматозоїда, кожен з яких містить Х-хромосому. Друга ж дочірня клітина, яка не отримала Х-хромосоми. дегенерує. Тут ми є свідками цікавий феномен: самки, що несуть в своїх клітинах дві Х-хромосоми. є гомогаметною підлогою, а й самці з генотипом ХО також виявляються гомогаметний, оскільки їх сперма несе в собі тільки Х-хромосому.