Гормони здатні надавати ряд фізіологічних дей-тей.
Метаболічну, пов'язане зі зміною обміну ве-вин. Більшість гормонів беруть участь в регуляції обміну речовин шляхом зміни активності ферментативних систем в тканинах. Для деяких гормонів вплив на обмінні про- процеси є основною функцією. Наприклад, інсулін, глкжа-гон і адреналін безпосередньо регулюють вуглеводний обмін; глюкокортикоїди стимулюють утворення вуглеводів з про-дуктів розпаду білків, мінералкортікоіди впливають на утримуючи-ня натрію і калію в організмі, а гормон околощітовідной залози регулює обмін кальцію і фосфору. Соматотропний гормон гіпофіза стимулює синтез білка і витрачання вугле-водів і жирів. Вплив на рівень енергетичних процесів гормонів щитовидної залози реалізується за рахунок посилення рас-щеплений білків, вуглеводів і жирів. Вплив статевих гормо-нів проявляється в посиленні синтезу білків (особливо мишеч-них) і інтенсивному витрачання жиру і зміні мінеральні-ного обміну.
Морфогенетическое, пов'язане зі зміною диффе-диференціацію клітин і тканин, зростанням і метаморфозом. Добре відомо дію гормонів щитовидної залози на метаморфоз пуголовків; порушення її функцій призводить до відчутних нару-шениям зростання і розвитку молодняка більшості тварин. Гона-дотропних гормони гіпофіза стимулюють зростання, розвиток і диф-ференціровку клітин статевих залоз. Початок продукції гормонів статевими залозами обумовлює розвиток статевих органів і по-явище вторинних статевих ознак.
Кінетичне, або пусковий, вплив, що викликає
діяльність ефекторних структур. Ендокрінокінетіческое
дію характерно для тропних гормонів гіпофіза, які
необхідні для «включення» вироблення гормонів щитовидної
залози, статевих залоз і гормонів кори надниркової залози. Крім
того, «пусковий» вплив деяких нейрогіпофізарного
гормонів полягає в ініціації скорочень гладкої муску-
Латур матки, міоепітелія молочних залоз, гладкою мускула-
тури судин. 4
Корегуючий, пов'язане зі зміною рівня ін-інтенсивності функцій організму або його органів, що працюють і
без участі гормонального впливу. При цьому відбувається зусилля-ня або послаблення фізіологічних процесів. Так, адреналін прискорює ритм і збільшує силу серцевих скорочень, але пригнічує скоротливу активність мускулатури шлунково-кишкового тракту.
Ключовий етап в реалізації фізіологічної дії гір-мона на клітину-мішень - це його зв'язування зі специфічним білком-рецептором, який служить розпізнає посредни-ком гормонального ефекту. Наявність рецептора - необхідна умова розвитку ендокринної функції, і, якщо в клітці немає ре-цепторов, гормон не здатний впливати на неї.
У загальному вигляді рецептор для будь-якого з гормонів складається з трьох просторово відокремлених структур:
здійснює виборчий прийом гормонального сигналу за рахунок специфічного і оборотного зв'язування гормону;
здійснює перетворення зовнішнього гормонального сі-гнала у внутрішньоклітинний сигнал;
відповідальної за ініціацію регуляторних ефектів гормону за рахунок взаємодії гормонорецепторного комплексу з різними-ними акцепторними ділянками клітини (рис. 12.1).
Таким чином, рецептор - це така хімічна структура со-ответствуй тканини-мішені, яка має високоспеціфічен-ні ділянки для зв'язування гормональних сполук, причому в результаті цього зв'язування ініціюються наступні біо-хімічні реакції, необхідні для здійснення кінцевого ефекту даного гормону.
Мал. 12.1. Модель функціонально-структурної організації рецепторной молекули:
а - гормоносвязивающіх ділянку; е - еффекторний ділянку; звивиста лінія - ділянка пов'язана-ня а й е; А - акцептор; Г- гормон
ними акцепторними структурами. Як правило, мембранним акцептором служить або аденилатциклаза, що змінює рівень внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), або неелектрогенние кальцієві канали, що змінюють внутрішньо-клітинну концентрацію іонізованого кальцію, або спеці-фические протеази, здатні змінити внутрішньоклітинний содер-жание специфічних глікопептидів.
Існує і можливість внутрішньоклітинного дії свя-занного з мембраною гормону. Мембранні рецептори зазвичай асиметрично вбудовані в плазматичну мембрану, причому зв'язує гормонузнающій фрагмент їх молекул жорстко орієнтований до зовнішньої поверхні і звернений до внеклеточ-ному простору. Взаємодіє з акцептором частина ре-цепторной молекули (або рецепторного комплексу) орієнтир-вана в протилежному напрямку і звернена до цитоплазми клітини. Ця жорстка орієнтація рецепторів забезпечує століття-торность трансмембранної передачі гормональної інформа-ції всередину клітин. Локалізуючись трансмембранно, гідрофобна частина мембранних (поверхневих) рецепторів виявляється зануреною в біслойную липидную мембрану, в той час як зв'язують і виконавчі ділянки знаходяться у водній фазі. Незважаючи на відносну жорсткість фіксації таких рецепторів в мембрані, вони здатні переміщатися, здійснювала-вляя поздовжні і поперечні руху, полегшуючи тим самим «пошук» рецептором гормону. Можлива рухливість рецеп-раторних молекул дозволяє здійснити клітці такі процеси, як агрегування і интернализация рецепторів, що зв'язали гормональні молекули. В основі цього процесу лежить спе-ціальний процес - адсорбтівний ендоцитоз. Дифузно розбраті-поділені по клітинної поверхні рецептори після пов'язуючи-ня гормону набувають здатність до рухів в латераль-ної площини. Зближуючись, вони об'єднуються (кластеризуються-ся) в особливих ділянках плазматичної мембрани - облямованих ямках - місцях почала інтерналізації. За даними електрон-ної мікроскопії, облямовані ямки є уг-лубленную в клітинній мембрані з боку цитоплазми, ви-стланню шаром щетінкоподобного білка - клатріна, виконуємо-ющего функцію своєрідного каркаса (клатріновая кошик). Завантажені кластерами гормонорецепторного комплексів окайміть-лені ямки поступово заглиблюються, замикаються і відривають-ся від мембрани, перетворюючись в вільно плаваючі по цито-плазматичного простору везикули. В ході переміщення по цитоплазмі відбувається втрата клатрінового покриття, гладкі везикули об'єднуються, формуючи рецептосоми, які спосіб-ни зливатися з лізосомами або структурами апарату Гольджі. Освіта комплексної ендолізосомальной везикули приво-дит до ферментативному поділу комплексу гормон-рецептор,
/ -окаймленная ямка; // - ендосомамі; 111- |
мультивезикулярні ендосоми; АГ апарат I
Гольджі
причому «проник» в складі ендосоми гормон здатний свя-викликають з внутрішньоклітинними структурами, а рецептор має можливість знову вбудуватися в плазматичну мембрану (ре-циклировать) (рис. 12.2).
Рецепція стероїдних гормонів. Стероїдні гормони як ліпо-профільні речовини здатні порівняно вільно проникати через плазматичні мембрани всередину клітини і швидко зв'язок-тися з відповідним цитозольним рецептором. Утворений-ний в цитоплазмі гормонорецепторний комплекс здатний акти-вати за рахунок звільнення від внутрішньоклітинних інгібіто-рів. Процес активації супроводжується додатковою кон-формаційної перебудовою молекули рецептора з локальним виходом на його поверхню позитивних зарядів - залишків лізину і аргініну, що дозволяє йому електростатично зв'язок-тися з Поліаніонна, до яких, зокрема, відноситься ДНК. Електростатичне і структурна взаємодія гормон-рецеп-торного комплексу з хроматином, що відбувається в результаті транслокації його в ядро, призводить до індукції множинних ефектів гормону, регулюючи процеси транскрипції. При цьому можливе співіснування двох механізмів:
селективного - легко насичується виборче зв'язування комплексів з обмеженим числом специфічних акцептор-них ділянок ДНК, відповідальних за транскрипцію визначено-них генів;
визначального інтенсивність процесу - ненасищаемой зв'язування комплексів з великим числом різних ділянок ДНК і інших компонентів хроматину, що призводять до їх де-конденсації і загального підвищення матричної активності. Гормонорецепторний комплекс, взаємодіючи з хроматином, специфічним чином змінює рівень синтезу певних мРНК, рРНК і вихід їх за межі ядра, а також синтез структурних та функціональних білків (рис. 12.3). На заключному ця-пе необхідна присутність факторів термінації, інактивує-чих рецептори, і ферментів стероїдного метаболізму, раз-Руша гормон, що дозволяє завершити робочий цикл ре-цепторов.
Мал. 12.3. Модель основних стадій рецепції стероїдних гормонів:
Г- гормон, Р- рецептор; Гр-вихідний гормонорецепторний комплекс; Гра - активоване гормонорецепторний комп-лекс; А, В, С конформаційні стану гормонорецепторного-го комплексу; ДНП- хроматин; РНКП - індуковані РНК
Рецепція тиреоїдних гормонів. Звільнені від транспорт-них плазматичних білків гормони щитовидної залози - три-йодтироніни і тироксин - відносно вільно проникають всередину клітин. У цитоплазмі тироксин, перетворюючись в трійодті-ронин, зв'язується зі специфічними ядерними рецепторами, які розташовуються на молекулі ДНК. Зв'язування гормон-рецепторного комплексу залежить як від іонного оточення, так і від особливостей первинної та вторинної структури акцептор-ної ДНК. Функціональне поєднання гормонорецепторного комплексу з ДНК залежить від гістонів, здатних підвищити спорідненість рецепторів до гормону і спорідненість комплексу до спеці-фического локусам ДНК, що і забезпечує виборчу ре-регуляції синтезу відповідних функціональних мРНК і рРНК. Під час трансляції індуковані РНК змінюють рівень синтезу кодованих ними білків.
Рецепція білково-пептидних гормонів. На відміну від стероїд-них і тиреоїдних гормонів білково-пептидні гормони і кате-холамінів діють на гормонозалежні клітини через поверх-ностние рецептори, локалізовані в плазматичних мембра-нах. Виявлено три самостійних шляху проходження ін-формаційного гормонального сигналу з поверхні клітини: аденілатціклазную; кальцієвий; протеазний. Ці шляхи можуть реалізуватися самостійно, однак в реальних фізіологічесій-ких умовах вони тісно пов'язані.
Аденілатціклазную механізм реалізується по-засобом взаємодії гормонорецепторного комплексу з локалізованим в мембрані ферментом аденилатциклазой, об-разующім внутрішньоклітинний посередник цАМФ. діяльність
аденілатциклази здійснюється за участю чинників транс-мембранного сполучення: гуанозинтрифосфат (ГТФ) - пов'язуючи ющий N-білок, локалізований в ліпідному шарі мембрани; ГТФ, катіони магнію і марганцю і аніони заліза, компоненти цитоскелету (мікротрубочки і мікрофіламенти); кислі липи-ди мембран і деякі ферменти складають Аденилатциклаза-ву систему. ГТФ, який грає основну роль в трансмембранному сполученні, пов'язує N-білок, і цей комплекс активує аде-нілатціклазу, яка здатна при утворенні одного гормон-рецепторного комплексу утворити до 500 молекул цАМФ. В комп-лекс з рецептором і аденилатциклазой N-білок здатний присівши-об'єднуючим до себе ГТФазу, яка, розщеплюючи ГТФ, інактівіруя N-білок і аденилатциклазу, припиняє процес активації цик-Лазні ферменту. Внутрішньоклітинна концентрація посередника 3 ', 5'-мононуклеотида (цАМФ) регулюється цитоплазматическим фер-ментом фосфодіестеразою, що розщеплює його до неактивного 5'-мононуклеотида (рис. 12.4).
Мал. 12.4. Схема механізму дії гормонів у тварин за участю цАМФ
Необхідно відзначити, що стимулюючі ефекти гормонів можуть вдруге посилюватися і поширюватися за рахунок освітньої-ня простагландинів - похідних арахідонової кислоти, ко-торая під впливом циклооксигенази перетворюється в ціклічес-кі ендоперекісі PgG2 і PgH2. з яких потім утворюються про простагландинів. Простагландини, виходячи з материнської клітини, можуть діяти на ті ж або сусідні клітини і також стимули-ровать аденилатциклазную систему.