Механізм дії
Антимікробний ефект обумовлений порушенням синтезу білка на рибосомах мікробної клітини. Як правило, макроліди надають бактеріостатичну дію, але у високих концентраціях здатні діяти бактерицидно на БГСА, пневмокок. збудників коклюшу та дифтерії. Макроліди проявляють ПАЕ щодо грампозитивнихкоків. Крім антибактеріальної дії макроліди мають імуномодулюючу та помірною протизапальною активністю.
спектр активності
Макроліди активні щодо грампозитивних коків, таких як S.pyogenes. S.pneumoniae. S.aureus (крім MRSA). В останні роки відзначено наростання резистентності, але при цьому 16-членні макроліди в деяких випадках можуть зберігати активність відносно пневмококів і піогенними стрептококів, стійких до 14- і 15-членних препаратів.
Макроліди діють на збудників коклюшу та дифтерії, моракселли, легіонелли, кампілобактери, лістерії, спірохети, хламідії, мікоплазми, уреаплазми, анаероби (виключаючи B.fragilis).
Азитроміцин перевершує інші макроліди за активністю щодо H.influenzae. а кларитроміцин - проти H.pylori і атипових мікобактерій (M.avium і ін.). Дія кларитроміцину на H.influenzae і ряд інших збудників підсилює його активний метаболіт - 14-гідроксикларитроміцин. Спіраміцин. азитроміцин і рокситроміцин активні щодо деяких найпростіших (T.gondii. Cryptosporidium spp.).
Мікроорганізми сімейства Enterobacteriaceae. Pseudomonas spp. і Acinetobacter spp. мають природну стійкість до всіх макролідів.
Фармакокінетика
Всмоктування макролідів в шлунково-кишковому тракті залежить від виду препарату, лікарської форми і присутності їжі. Їжа значно зменшує біодоступність еритроміцину. в меншій мірі - рокситроміцину. азитроміцину і мідекаміціна. практично не впливає на біодоступність кларитроміцину. спирамицина і джозамицина.
Макроліди відносяться до тканинних антибіотиків, так як їх концентрації в сироватці крові значно нижче тканинних і варіюють у різних препаратів. Найбільш високі сироваткові концентрації відзначаються у рокситроміцину. найнижчі - у азитроміцину.
Макроліди в різного ступеня зв'язуються з білками плазми крові. Найбільше зв'язування з білками плазми відзначається у рокситроміцину (більше 90%), найменше - у спирамицина (менше 20%). Вони добре розподіляються в організмі, створюючи високі концентрації в різних тканинах і органах (в тому числі в передміхуровій залозі), особливо при запаленні. При цьому макроліди проникають всередину клітин і створюють високі внутрішньоклітинні концентрації. Погано проходять через гематоенцефалічний бар'єр і гематоофтальмічний бар'єр. Проходять через плаценту і проникають в грудне молоко.
Метаболізуються макроліди в печінці за участю мікросомальної системи цитохрому P-450, метаболіти виводяться переважно з жовчю. Один із метаболітів кларитроміцину має антимікробну активність. Метаболіти виводяться переважно з жовчю, ниркова екскреція становить 5-10%. Період напіввиведення препаратів коливається від 1 ч (мидекамицин) до 55 год (азитроміцин). При нирковій недостатності у більшості макролідів (крім кларитроміцину і рокситроміцину) цей параметр не змінюється. При цирозі печінки можливе значне збільшення періоду напіввиведення еритроміцину і джозамицина.
небажані реакції
Макроліди є однією з найбезпечніших груп АМП. НР в цілому зустрічаються рідко.
Шлунково-кишкового тракту: біль або дискомфорт у животі, нудота, блювота, діарея (частіше за інших їх викликає еритроміцин. Надає Прокінетична дія, найрідше - спіраміцин і джозаміцин).
Печінка: транзиторне підвищення активності трансаміназ, холестатичний гепатит, які можуть проявлятися жовтяницею, лихоманкою, загальним нездужанням, слабкістю, болем у животі, нудотою, блювотою (частіше при застосуванні еритроміцину та кларитроміцину. Дуже рідко при використанні спирамицина і джозамицина).
ЦНС: головний біль, запаморочення, порушення слуху (рідко при в / в введенні великих доз еритроміцину або кларитроміцину).
Серце: подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (рідко).
Місцеві реакції: флебіт і тромбофлебіт при в / в введенні, викликані местнораздражающим дією (макроліди не можна вводити в концентрованому вигляді і струменево, вони вводяться тільки шляхом повільної інфузії).
Алергічні реакції (висип, кропив'янка і ін.) Відзначаються дуже рідко.
Інфекції ВДП: стрептококовий тонзилофарингіт, гострий синусит, ВЗГ у дітей (азитроміцин).
Інфекції НДП: загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія (включаючи атипову).
Дифтерія (еритроміцин в поєднанні з антидифтерійної сироваткою).
Інфекції шкіри і м'яких тканин.
ІПСШ: хламідіоз, сифіліс (крім нейросифілісу), м'який шанкр, венерична лімфогранульома.
Інфекції порожнини рота: періодонтит, періостит.
Ерадикація H.pylori при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки (кларитроміцин в поєднанні з амоксициліном. Метронидазолом і антисекреторними препаратами).
Профілактика і лікування микобактериоза, викликаного M.avium у хворих на СНІД (кларитроміцин. Азитроміцин).
профілактика коклюшу у людей, які контактували з хворими (еритроміцин);
санація носіїв менінгокока (спіраміцин);
цілорічна профілактика ревматизму при алергії на пеніцилін (еритроміцин);
деконтамінації кишечника перед операцією на товстій кишці (еритроміцин в поєднанні з канаміцином).
Протипоказання
Алергічна реакція на макроліди.
попередження
Вагітність. Є дані про небажану вплив кларитроміцину на плід. Інформація, яка доводить безпеку рокситроміцину та мідекаміціна для плода, відсутня, тому їх також не слід призначати під час вагітності. Еритроміцин. джозамицин і спіраміцин не роблять негативного впливу на плід і можуть призначатися вагітним. Азитроміцин застосовується при вагітності в разі крайньої необхідності.
Годування груддю. Більшість макролідів проникає в грудне молоко (по азитроміцин у дані відсутні). Інформація про безпеку для дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні, є тільки для еритроміцину. Застосування інших макролідів жінкам, які годують груддю, слід по можливості уникати.
Педіатрія. Безпека кларитроміцину у дітей до 6 місяців не встановлена. Період напіввиведення рокситроміцину у дітей може збільшуватися до 20 год.
Геріатрія. Будь-яких обмежень для застосування макролідів у людей похилого віку не існує, проте треба враховувати можливі вікові зміни функції печінки, а також підвищений ризик порушень слуху при використанні еритроміцину.
Порушення функції нирок. При зниженні кліренсу креатиніну менше 30 мл / хв період напіввиведення кларитроміцину може збільшуватися до 20 год, а його активного метаболіту - до 40 год. Період напіввиведення рокситроміцину може зростати до 15 год при зниженні кліренсу креатиніну до 10 мл / хв. У таких ситуаціях може знадобитися корекція режиму дозування цих макролідів.
Порушення функції печінки. При важких захворюваннях печінки макроліди слід застосовувати з обережністю, оскільки може збільшуватися період напіввиведення і зростати ризик їх гепатотоксичності, особливо таких препаратів, як еритроміцин і джозамицин.
Захворювання серця. З обережністю використовувати при подовженні інтервалу QT на електрокардіограмі.
лікарські взаємодії
Більшість лікарських взаємодій макролідів грунтується на пригніченні ними цитохрому Р-450 в печінці. За ступенем вираженості його інгібування макроліди можна розподілити в наступному порядку: кларитроміцин> еритроміцин> джозамицин = мидекамицин> рокситромицин> азитроміцин> спіраміцин. Макроліди пригнічують метаболізм і підвищують концентрацію в крові непрямих антикоагулянтів, теофіліну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, дизопіраміду, препаратів ріжків, циклоспорину, що підвищує ризик розвитку небажаних реакцій, властивих цих препаратів, а також вимагати корекції режиму їх дозування. Не рекомендується поєднувати макроліди (крім спирамицина) з терфенадином, астемізолом і цизапридом через небезпеку розвитку важких порушень серцевого ритму, зумовлених подовженням інтервалу QT.
Макроліди можуть збільшувати біодоступність дигоксину при прийомі всередину за рахунок ослаблення його інактивації кишкової мікрофлорою.
Антациди зменшують всмоктування макролідів, особливо азитроміцину. в шлунково-кишковому тракті.
Рифампіцин посилює метаболізм макролідів в печінці і знижує їх концентрацію в крові.
Макроліди не слід поєднувати з лінкозамідами зважаючи східного механізму дії і можливої конкуренції.
Еритроміцин. особливо при в / в введенні, здатний підсилювати всмоктування алкоголю в шлунково-кишковому тракті і підвищувати його концентрацію в крові.
Інформація для пацієнтів
Більшість макролідів слід приймати всередину за 1 годину до або через 2 години після їжі і лише кларитроміцин. спирамицин і джозамицин можна приймати незалежно від прийому їжі.
Еритроміцин при прийомі всередину слід запивати повною склянкою води.
Рідкі лікарські форми для прийому всередину готувати і приймати відповідно до вказівок інструкції.
Строго дотримуватися режиму і схему лікування протягом всього курсу терапії, не пропускати дозу і приймати її через рівні проміжки часу. У разі пропуску дози прийняти її якомога швидше; не приймати, якщо майже настав час прийому наступної дози; НЕ подвоювати дозу. Витримувати тривалість терапії, особливо при стрептококових інфекціях.
Не застосовувати препарат препарати з вичерпаним терміном придатності.
Проконсультуватися з лікарем, якщо поліпшення не настає протягом декількох днів або з'являються нові симптоми.
Не приймати макроліди спільно з антацидами.
Під час лікування еритроміцином не вживати алкоголь.
Таблиця. Препарати групи макролідів.
Основні характеристики і особливості застосування
Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,25 г і 0,5 г
Гран. д / сусп. 0,125 г / 5 мл; 0,2 г / 5 мл; 0,4 г / 5 мл
Свічки, 0,05 г і 0,1 г (для дітей)
Сусп. д / прийому всередину
0,125 г / 5 мл; 0,25 г / 5 мл
Пор. д / ін. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г у флак.
Всередину (за 1 год до їди)
Дорослі: 0,25-0,5 г кожні 6 год;
при стрептококової тонзиллофарингите - 0,25 г кожні 8-12 год;
для профілактики ревматизму - 0,25 г кожні 12 год
діти:
до 1 міс: см. розділ «Застосування АМП у дітей»;
старше 1 міс: 40-50 мг / кг / добу в 3-4 прийоми (можна застосовувати ректально)
В / в
Дорослі: 0,5-1,0 г кожні 6 ч
Діти: 30 мг / кг / сут
в 2-4 введення
Перед в / в введенням разову дозу розводять як мінімум в 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду, вводять
протягом 45-60 хв
Їжа значно зменшує біодоступність при прийомі всередину.
Часте розвиток НР з боку шлунково-кишкового тракту.
Клінічно значуща взаємодія з іншими ЛЗ (теофілін, карбамазепін, терфенадин, цизаприд, дизопірамід, циклоспорин і ін.).
Можна використовувати при вагітності та годуванні груддю
Табл. 0,25 г і 0,5 г
Табл. спізнюся. висв. 0,5 г
Пор. д / сусп. 0,125 г / 5 мл Пор. д / ін. 0,5 г у флак.
Всередину (незалежно від прийому їжі)
Дорослі: 0,25-0,5 г кожні 12 год;
для профілактики ендокардиту - 0,5 г за 1 год до процедури
Діти старше 6 місяців: 15 мг / кг / добу в 2 прийоми;
для профілактики ендокардиту - 15 мг / кг за 1 год до процедури
В / в
Дорослі: 0,5 г кожні 12 год
Перед в / в введенням разову дозу розводять як мінімум в 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду, вводять протягом 45-60 хв
Відмінності від еритроміцину:
- більш висока активність щодо H.pylori і атипових мікобактерій;
- найкраща біодоступність при прийомі всередину;
- більш високі концентрації в тканинах;
- наявність активного метаболіту;
- при нирковій недостатності можливе збільшення Т½;
- не застосовується у дітей до 6 міс, при вагітності і годуванні грудьми
Табл. 0,05 г; 0,1 г; 0,15 г; 0,3 г
Всередину (за 1 год до їди)
Дорослі: 0,3 г / сут в 1 або 2 прийоми
Діти: 5-8 мг / кг / добу в 2 прийоми
Відмінності від еритроміцину:
- більш висока біодоступність;
- більш високі концентрації в крові і тканинах;
- їжа не впливає на всмоктування;
- при тяжкій нирковій недостатності можливе збільшення Т½;
- кращепереноситься;
- менш імовірні лікарські взаємодії;
- не застосовується при вагітності та годуванні груддю
Капс. 0,25 г Табл. 0,125 г; 0,5 г
Пор. д / сусп. 0,2 г / 5 мл у флак. по 15 мл і 30 мл;
0,1 г / 5 мл у флак. по 20 мл
Сироп 100 мг / 5 мл;
200 мг / 5 мл
Всередину (за 1 год до їди)
Дорослі: 0,5 г / добу протягом 3 днів або в 1-й день 0,5 г, 2-5-й дні - по 0,25 г, в один прийом;
при гострому хламидийном уретриті і цервіциті - 1,0 г одноразово
Діти: 10 мг / кг / добу протягом 3 днів або в 1-й день - 10 мг / кг, 2-5-й дні - по 5 мг / кг, в один прийом;
при ВЗГ - 30 мг / кг
одноразово або 10 мг / кг / добу протягом
3 днів
Відмінності від еритроміцину:
- більш активний щодо H.influenzae;
- діє на деякі ентеробактерії;
- біодоступність менше залежить від прийому їжі, але бажано приймати натщесерце;
- найвищі серед макролідів концентрації в тканинах, але низькі в крові;
- кращепереноситься;
- приймається 1 раз на добу;
- можливі короткі курси (3-5 днів);
- при гострому урогенітальному хламідіозі і ВЗГ у дітей може застосовуватися одноразово
Табл. 1,5 млн МО і 3 млн МО
Гран. д / сусп. 1,5 млн МО; 375 тис. МО;
750 тис. МО в пак.
Пор. ліофіл. д / ін. 1,5 млн МО
Всередину (незалежно від прийому їжі)
Дорослі: 6-9 млн МО / добу в 2-3 прийоми
діти:
маса тіла до 10 кг - 2-4 пак. по 375 тис. МО на добу в 2 прийоми;
10-20 кг - 2-4 пак. по 750 тис. МО на добу в 2 прийоми;
більше 20 кг - 1,5 млн МО / 10 кг / добу в 2 прийоми
В / в
Дорослі: 4,5-9 млн МО / добу в 3 введення
Перед в / в введенням разову дозу розчиняють в 4 мл води для ін'єкцій, а потім додають 100 мл 5% розчину глюкози; вводять
протягом 1 год
Відмінності від еритроміцину:
- активний відносно деяких стрептококів, стійких до 14- і 15-членних макролідів;
- їжа не впливає на біодоступність;
- створює більш високі концентрації в тканинах;
- кращепереноситься;
- не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії;
- застосовується при токсоплазмозі і криптоспоридіозу;
- дітям призначається тільки всередину;
- не застосовується при годуванні груддю
Табл. 0,5 г сусп. 0,15 г / 5 мл у флак. по 100 мл і 0,3 г / 5 мл у флак. по 100 мл
всередину
Дорослі: 0,5 г кожні 8 год
При хламідіозі у вагітних - 0,75 мг кожні 8 год протягом 7 днів
Діти: 30-50 мг / кг / добу в 3 прийоми
Відмінності від еритроміцину:
- активний відносно деяких еритроміцин-резистентних штамів стрептококів і стафілококів;
- їжа не впливає на біодоступність;
- кращепереноситься;
- менш імовірні лікарські взаємодії;
- не застосовується при годуванні груддю
Всередину (за 1 год до їди)
Дорослі і діти старше 12 років: 0,4 г кожні 8 год
Відмінності від еритроміцину:
- біодоступність менше залежить від їжі, але бажано приймати за 1 год до їди;
- більш високі концентрації в тканинах;
- кращепереноситься;
- менш імовірні лікарські взаємодії;
- не застосовується при вагітності та годуванні груддю
Пор. д / сусп. д / прийому всередину 0,175 г / 5 мл у флак. по 115 мл
Всередину (за 1 год до їди)
Діти до 12 років:
30-50 мг / кг / добу в 2-3 прийоми
Відмінності від мидекамицин а:
- активніший in vitro;
- краще всмоктується в шлунково-кишковому тракті;
- створює більш високі концентрації в крові і в тканинах
* При нормальній функції нирок