Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН
Загальні відомості про анатомію
Внутрішньопечінковий жовчні протоки розташовані в тканини печінки. Серед них розрізняють жовчні канальці і междольковие жовчні канальці. Жовчні канальці, що утворюються з жовчних капілярів, розташовані по периферії печінкових часточок. Жовчні канальці переходять в междольковие жовчні канальці; останні впадають в лівий і правий печінкові протоки. Далі жовч надходить в загальну печінкову протоку. Потім останній, а також протоки міхура, що виходить із жовчного міхура, переходять в холедоха (загальний жовчний протік). Завершується шлях жовчі в печінково-підшлункової ампули - фатерова дивертикулі, в місці з'єднання холедоха і протоки підшлункової залози.
Внутрішньопечінковий жовчні протоки розташовані в тканини печінки. Серед них розрізняють жовчні канальці і междольковие жовчні канальці. Жовчні канальці, що утворюються з жовчних капілярів, розташовані по периферії печінкових часточок. Жовчні канальці переходять в междольковие жовчні канальці; останні впадають в лівий і правий печінкові протоки. Далі жовч надходить в загальну печінкову протоку. Потім останній, а також протоки міхура, що виходить із жовчного міхура, переходять в холедоха (загальний жовчний протік). Завершується шлях жовчі в печінково-підшлункової ампули - фатерова дивертикулі, в місці з'єднання холедоха і протоки підшлункової залози.
Холангіоцеллюлярний рак жовчних проток
У Росії статистики холангіоцеллюлярного раку жовчних проток (ХЦРЖП) немає. За госпітальних регістрів він становить 7-8% від злоякісних новоутворень періампулярной зони [1]. За міжнародними даними, захворюваність біліарним пухлинами варіює від 2 до 8/100000 [2]
Серед фонових хвороб, що передують розвитку ХЦРЖП, важливе місце займають первинний склерозуючий холангіт, вроджена дилатація інтра або екстрапеченочних жовчних проток, частіше в холедоха (хвороба Caroli) [3,4].
Рак інтрапеченочних жовчних проток пов'язаний з хронічною гельмінтних інвазією. Йдеться про клас трематод, Оpisthorchis viverrini, Сlonorchis sinensis і Оpisthorchis felineus. Перші 2 паразита поширені в Південній Азії, Таїланді, Китаї та інших країнах. Третій паразит - котяча двуустка поширена на півночі Тюменської області (в містах Тобольську, Ханти-Мансійську, Салехарді) і прилеглих районах. В ендемічних осередках захворюваність холангіоцеллюлярним раком перевищує 80/10000 [1,5].
Значущий спадковий ризик ХЦРЖП: якщо в родині були хворі з пухлинами біліарної системи, небезпека виникнення такого ж захворювання у родичів I ступеня перевищує ризик для здорових сімей в 14 разів [6].
Holzinger et al. розглядають 4 фази патогенезу біліарного канцерогенезу:
I фаза - хронічне запалення, обумовлене анатомічними аномаліями, склерозуючий холангітом, аутоімунними хворобами, паразитами, канцерогенами.
II фаза - геннотоксіческіе порушення, що ведуть до пошкоджень ДНК і мутацій.
III фаза - дерегуляція репаративних механізмів ДНК і апоптозу, що дозволяє виживати мутував клітинам.
IV фаза - подальша морфологічна еволюція премалігнізірованних клітин в холангіокарціному [7].
Єдиним радикальним способом лікування раку дистальних позапечінкових проток є панкреатодуоденальная резекція. Вона здійсненна у 2/3 хворих. Результати цієї операції краще, ніж при раку підшлункової залози (велика резектабельность, менше пухлинних змін по краях розрізу, рідше залучення регіонарних лімфовузлів) [8].
Цілями хірургічних втручань на проксимальних жовчних протоках є ерадикація пухлини і встановлення адекватного відтоку жовчі. Таким чином, радикальними можуть бути резекції печінки (лобектомія або видалення декількох сегментів). Операції здійсненні в 40% випадків, післяопераційна летальність становить 8%, медіана виживаності варіює від 18 до 23 міс [9, 10].
У рідкісних випадках при проксимальному ХЦРЖП виконують гепатектомії з трансплантацією печінки. П'ятирічна виживаність при цьому становить 12,5% [11].
Через пізньої діагностики хворих з холангіоцеллюлярним внутрішньопечінковим раком рідко оперують. Радикальні резекції печінки виконуються лише при ранніх стадіях [12].
Гепатектомії з подальшою трансплантацією печінки при внутрипеченочном варіанті ХЦРЖП призводить до 17% п'ятирічної виживаності [13].
Як желчереконструктівних операцій виконуються гепатікоеюностоміі або холедохоеюностоміі. Більшість хірургів вважають, що радикальних операцій при раку жовчних проток у жовтяничних хворих повинні передувати желчеразгрузочние маніпуляції [14].
Серед хіміотерапевтичних препаратів. апробованих при ХЦРЖП - фторурацил, мітоміцин, епірубіцин, доксорубіцин, цисплатин, паклітаксел, гемцитабін, капецитабін, UFT, S-1. Препарати застосовувалися в комбінаціях, монорежиме, в поєднанні з променевою терапією. Найбільш вивчений фторурацил. Фторурацил в режимі струменевих введень викликає 11,4% часткових ефектів [15].
Комбінація фторурацилу з кармустіном або стрептозотоцином не перевищувала показників однієї монотерапії [16].
Виразні результати при комбінуванні високих доз фторурацилу з лейковорином. Застосовувалися щотижневі 24-годинні інфузії, безпосередній ефект реєструвався у третини хворих, стабілізація - ще у 39% пацієнтів [17].
Комбінація фторурацилу з a -інтерфероном також була вивчена при ХЦРЖП - ефект був зареєстрований більш ніж в однієї третини хворих [18].
Комбінація FU + DDP ± EPI виявилася ефективною при 2-х компонентах в 24%, а при 3-х препаратах - в 33%. Ще в однієї третини хворих зафіксована стабілізація [19].
Трехкомпонентная комбінація фторурацилу з лейковорином і карбоплатином привела до клінічного поліпшення в 49% випадків, безпосередній ефект реєструвався в 21% випадків [20].
Мітоміцин в режимі монотерапії ефективний у 22,2% випадків [21].
Високоефективної виявилася комбінація фторурацилу, мітоміцину та доксорубіцину (правда, на невеликому клінічному матеріалі). Ефект досягнутий у 31% хворих і стабілізація більше 3 міс - ще у 51% хворих [22].
Гемцитабін в режимі монотерапії також проявляє активність при цій формі раку. Причому об'єктивне поліпшення супроводжувалося вираженим суб'єктивним ефектом [23].
Комбінація фторурацилу з гемцитабином була ефективною у 43% пацієнтів [24].
При комбінації фторурацилу з лейковорином, мітоміцином і гемцитабином ефект відзначений у 25% випадків і стабілізація більше 6 міс ще у 30%. Дуже виразний був суб'єктивний ефект [25].
При випробуванні нових препаратів звернула на себе увагу робота Jones et al. які відзначили тривалу стабілізацію стану нерезектабельних хворих ХЦРЖП після застосування паклітакселу в режимі монотерапії [26].
Кровоносне постачання жовчних проток здійснюється через систему печінкової артерії. Робилися спроби внутрішньоартеріального введення мітоміцину і фторурацилу. Ефект реєструвався у 60% пацієнтів, медіана виживаності становила трохи більше року [27].
Серед нових препаратів, які проявили активність в режимі монотерапії, капецитабин (16% ефект, час до прогресування 7 міс, однорічна виживаність - 70%), модулятори фторурацилу - UFT, S-1, еніураціл.
Відомий досвід хіміопроменевої терапії нерезектабельних ХЦРЖП. При поєднанні інтралюмінального опромінення (20 Gy) c зовнішнім опроміненням (48,5 Gy) і тривалими інфузіями фторурацилу медіана часу до прогресування склала в спостереженнях Desai et al. 16,3 міс, а медіана виживаності - 25,8 міс [28].
Деяка тенденція до поліпшення результатів лікування ХЦРЖП в світі все ж існує. У Європі в 1978-80 рр. 1 рік пережили 20% хворих, в 1987-89 рр. - 29%, а 5 років відповідно в ці роки 11 і 14% [29].
Рак жовчного міхура
У Росії рак жовчного міхура (РЖП) щорічно реєструється у 2800 пацієнтів [30]. РЖП займає 5 місце за смертністю від пухлин травної системи, реєструється в 6 і 7 декадах життя (середній вік 73 роки), в 2 рази частіше у жінок [31].
До факторів РЖП відносять жовчокам'яна хвороба, кальцифікацію стінок жовчного міхура, аномалії будови жовчних проток, ожиріння. Лінійна залежність надмірної маси тіла та ризику виникнення РЖП отримала підтвердження в епідеміологічних дослідженнях [32].
РЖП відноситься до рано і швидко діссемінірующім пухлин. Відомі 4 шляхи генералізації пухлинних клітин.
- Пряма інвазія на сусідні органи, і в першу чергу на печінку (на IV та V сегменти). Легкості інвазії сприяє тонка стінка жовчного міхура (один м'язовий шар).
- Лимфогенное і гематогенне метастазування починається при пенетрації м'язового шару, де пухлина контактує з численними лімфатичними і кровоносними судинами. На аутопсії лімфогенні метастази виявляються в 94%, а гематогенні метастази - в 65% випадків.
- 4-й шлях метастазування - перитонеальний.
Цифри популяційних та лікарняних регістрів про сумарну виживаності всіх хворих РЖП вкрай несприятливі: 5-річна виживаність - 5%, медіана виживаності - 5-8 міс [33].
Хірургічна стратегія залежить від стадії РЖП. 5 років виживають хворі I стадії в 85-100%. Адекватною операцією вважається стандартна холецистектомія [34].
При Т2 проста холецистектомія також може бути проведена, 5-річні результати - 40,5%. Існують заперечення проти виконання операції в такому обсязі, оскільки при Т2 часто виявляються метастази в регіонарних лімфовузлах і в 12% - перитонеальні метастази. Результативність розширеної холецистектомії при II стадії досягає 80-90% [35]. Розширена холецистектомія включає в себе клиноподібну резекцію ложа жовчного міхура і регіонарних лімфовузлів з гепатодуоденальной зв'язки. Якщо видаляються жовчні протоки, виконується гепатікоеюноанастамоз.
При III стадії РЖП стандартної операцією є розширена холецистектомія, виживають 5 років 44% хворих [36].
Є прихильники розширення диссекции лімфовузлів (включаючи ретропанкреатіческіе і аортокавальние), але при цьому, крім холецистектомії, слід виробляти панкреатікодуоденальную резекцію [37].
У зв'язку з розвитком технології ендоскопічного видалення жовчного міхура за різними свідченнями виникла нова проблема повторної резекції в розширеному обсязі при гістологічному виявленні доказів інвазії серози або суміжних органів [38].
Через відносну рідкість РЖП рандомізованих досліджень, що мають на меті оцінити роль ад'ювантної хіміо- та променевої терапії після хірургічних операцій, не виконувалося. Відомі пілотні дослідження на малому числі хворих. Вражають погані результати у всіх групах.
Хіміотерапія нерезектабельних РЖП мало успішна. Неефективний мітоміцін при внутрішньовенному введенні. У той же час при внутрішньоартеріальному призначення цього антибіотика вдалося підвищити медіану виживання з 5 до 14 міс, при цьому безпосередній ефект реєструвався у 48% пацієнтів [39].
Непогані безпосередні результати були досягнуті в серії досліджень:
- комбінація фторурацилу, лейковорина, гідроксімочевіни привела до часткового ефекту в 30% випадків, медіана тривалості ефекту при цьому склала 6,5 міс, а медіана виживаності - 8 міс [40];
- комбінація мітоміцину і фторурацилу зумовила безпосередній ефект у 47% хворих РЖП [21];
- на невеликій групі пацієнтів РЖП завдяки комбінації фторурацилу, доксорубіцину і кармустина вдалося досягти дуже виразного ефекту (в 42,8% випадків) [41].
Рак Фатерова сосочка
Фатер сосочок розташовується на межі середньої та нижньої третини низхідній частині дванадцятипалої кишки (на заднемедиальной стінці). Висота його варіює, максимально до 2 см. На вершині соска є гирлі 2-4 мм, куди відкриваються зливаються разом загальний жовчний протік і Вірсунгов протока. Іноді ці протоки відкриваються окремо. На відстані 3 см в одній третині випадків є малий сосок дванадцятипалої кишки (Санторіні) [42].
Рак Фатерова сосочка (РФС) виникає з циліндричного епітелію останнього сантиметра загальної жовчної протоки в місці проходження через стінку дванадцятипалої кишки. Це найбільш частий варіант РФС [43].
РФС вважається курабельной пухлиною панкреатобилиарной зони. Причиною цього є рання діагностика: навіть дуже маленькі пухлини Фатерова сосочка ведуть до панкреатобіліарному здавлення, виразом якого є скоро наступає жовтяниця [44].
Метастази в регіонарних лімфовузлах зазвичай з'являються при первинної пухлини більше 2,5 см. Основний метод лікування РФС хірургічний. Єдиним блоком резецируются шлунок, дванадцятипала кишка, сегмент тонкої кишки, жовчний міхур, дистальна частина загальної жовчної протоки, головка і шийка панкреас, регіонарні лімфовузли [45].
При I стадії виживають 5 років 76%, при II і III cтадіях - 17% [46].
При невеликих пухлинах або у соматично несприятливих хворих виконуються операції типу резекції ампули. У цитованих дослідженнях середній вік хворих був 72 роки, післяопераційна летальність 9%, 5 років вижили 43% [47].
Частота рецидивів після ад'ювантної променевої терапії (50 Gy) і вливань фторурацила в перші 3 дні і останні 3 дні променевої терапії (500 мг / м2 на добу) достовірно зменшувалася, тривалість життя не збільшувалася [49].
Через рідкості цієї форми раку великим досвідом хіміотерапії онкологи не мають. Відомо, що в 15% випадків ефективний мітоміцін С, комбінація фторурацилу, іфосфаміду і мітоміцину - в 25%, комбінація фторурацилу і цисплатину - в 31% [50].
1. Єдино радикальним способом лікування раку дистальних позапечінкових проток є панкреатодуоденальная резекція; радикальними операціями при раку проксимальних жовчних проток вважаються резекції печінки (лобектомія або видалення декількох сегментів); при холангіоцеллюлярном раку печінки радикальні резекції можливі лише при невеликих пухлинах.
2. Ефективними при раку жовчних проток в IV ст. є: інфузії фторурацилу і лейковорина (частковий ефект в 39%), комбінація лейковорина, фторурацилу і карбоплатин (ефект в 49% випадків), комбінація фторурацилу і гемцитабіну (ефект в 43% випадків), внутрішньоартеріальна інфузія фторурацилу і мітоміцину (ефект в 60% випадків).
3. Оптимальними операціями при раку жовчного міхура (Т1-Т2) вважаються проста холецистектомія, при III ст. - розширена холецистектомія (крім жовчного міхура видаляють лімфовузли гепатодуоденальной зв'язки, виконується резекція ложа жовчного міхура, якщо видаляються жовчні протоки, конструюється гепатікоеюноанастомоз).
4. Хіміотерапія дисемінованого раку жовчного міхура мало успішна. Часткові ремісії можуть бути обумовлені комбінаціями фторурацилу, лейковорина і гідроксімочевіни (в 30%), мітоміцину і фторурацилу (в 47%), фторурацилу, доксорубіцину і кармустина (в 43% випадків).
5. Основним методом лікування раку фатерова сосочка є панкреатодуоденальная резекція.
6. Хіміотерапія раку фатерова сосочка малоуспішно, ефективними вважаються комбінації фторурацилу, мітоміцину та іфосфаміду (25%), фторурацилу і цисплатину (31%).
12 .Chen M.F. Jan Y.Y. Wang C.S. et.al. Canc. 1989; 64: 2226.
15. Davis H.L.J. Ramirez G. Ansfield E.J. Canc. 1974; 33 (1): 193.
16. Falkson G. MacIntyre J.M. Moertel C.G. Canc. 1984; 54 (6): 965.
21. Crooke S.T. Bradner W. Canc.Treat.Rev. 1976; 3: 131.
22. Harvey J.H. Smith F.P. Schein P.S. J.Clin.Oncol. 1984; 2: 1245.
27. Reed M.L. Vaitkevicius V.K. Al-Sarraf M. et.al. Canc. 1981; 47: 402.
44. Dawsop P.J. Connolly M.M. Ann.Surg. 1989; 210: 73.
46. Barton R.M. Copeland E.M.III Surg.Gyn.Obst. 1983; 156: 297.
47. Sellner F. Jelinek R. Chir. 1984, 55: 809.