Вікторія Вольдемарова Москва
Vuqar Sabina Mamedova (Qasanova)
Олена Рудольфівна Санкт-Петербург
Наталя Данилова (Фірсова) Астрахань
Любов Сєрова Іжевськ
Антон Чайкін Нижній Новгород
Tatyana Yakovleva Тула
сергей Огнев Чита
Ольга Леконцева-Зворигіна Іжевськ
Наталія Афанасьєва (Черепьянова)
Професор М.І. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Кремінська
Ендокринологічний науковий центр РАМН, Москва
Метою лікування ЦД 2 типу є досягнення компенсації діабету протягом тривалого часу. тобто наявності таких показників вмісту глюкози в плазмі крові, які є практично ідентичними, які спостерігаються у здорової людини протягом доби. Однак якісні і кількісні показники компенсації цукрового діабету протягом останніх років неодноразово переглядалися, виходячи з проведених досліджень, що встановлюють залежність розвитку пізніх судинних ускладнень діабету від стану вуглеводного обміну. Динаміка кількісних показників компенсації цукрового діабету представлена в таблиці 1.
Адекватність терапії цукрового діабету залишається найактуальнішим питанням, оскільки встановлено, що гіперглікемія є пусковим моментом багатьох патогенетичних механізмів, що сприяють розвитку судинних ускладнень. Суворої компенсацією діабету. тобто підтриманням нормальної (або близько до нормальної) концентрації глюкози в крові протягом тривалого часу, вдається затримати або відстрочити час розвитку пізніх ускладнень цукрового діабету.
Лікування цукрового діабету 2 типу комплексне і включає в себе дієту, дозоване фізичне навантаження, навчання хворих і самоконтроль діабету. медикаментозну терапію, профілактику та лікування пізніх ускладнень.
Медикаментозна терапія хворих на діабет 2 типу представлена лікарськими препаратами з різним дією: препарати, що впливають на зниження всмоктування вуглеводів в шлунково-кишковому тракті (акарбоза та ін); бігуаніди (метформін); сульфонілсечовини препарати, що стимулюють секрецію інсуліну. до яких відносяться препарати 2й генерації глібенкламід, гліпізид, гліклазид, гликвидон і сульфонілсечовини препаратів 3й генерації (Амарил); препарати короткої дії або прандіальние регулятори глюкози, що є похідними амінокислот репаглинид і натеглінід. У тих випадках, коли не вдається досягти компенсації цукрового діабету за допомогою пероральних цукрознижувальних препаратів (у хворих на цукровий діабет 2 типу з вираженим дефектом Рклеток острівців підшлункової залози), рекомендується застосування комбінованої терапії (пероральна цукрознижуючих терапія + інсулінотерапія, частіше препаратами середньої тривалості дії на ніч або 2 рази в день). Препарати, що застосовуються в даний час для лікування цукрового діабету 2 типу. представлені в таблиці 4.
Сульфонілсечовини препарати представляють основну групу ліків, які використовуються для лікування цукрового діабету 2 типу. Характеристика препаратів представлена в таблиці 5.
Однак всі препарати сульфонілсечовини мають певні недоліки в більшій чи меншій мірі вираженості, які не дозволяють у всіх випадках домагатися стійкої компенсації діабету та нормалізації показників вуглеводного обміну як протягом тривалого часу, так і на протязі доби. Останнє пов'язано з тим, що пік дії будь-якого препарату сульфонілсечовини і підвищення постабсорбціонной гіперглікемії не збігаються за часом. Це призводить, з одного боку, до недостатнього зниження рівня глюкози в крові протягом тривалого часу, а з іншого, до розвитку гіпоглікемії різного ступеня вираженості в наступні після прийому їжі годинник, особливо в разі її недостатньої кількості або пропуску прийому їжі. Епізоди гіпоглікемії частіше зустрічаються у хворих на цукровий діабет 2 типу похилого віку в результаті порушення схеми застосування цукрознижувальних препаратів за рахунок погіршення у них пам'яті. Наприклад, при 23кратном прийомі глібенкламіду хворі часто забувають, чи брали вони препарат вранці. Щоб компенсувати можлива відсутність прийому препарату перед сніданком, пацієнт приймає перед вечерею подвійну дозу, що призводить до розвитку гіпоглікемії в нічний час. Дійсно, при спробі з'ясування у хворих можливих причин розвитку гіпоглікемії в нічний час або в ранні ранкові години, часто доводиться чути, що при 2х або 3х кратному прийомі протягом дня глібенкламіду перед вечерею у таких хворих виникає питання, чи був прийом препарату вранці. Найбільш часто гіпоглікемія реєструється у хворих при застосуванні хлорпропаміду і глібенкламіду. При прийомі хлорпропаміду гіпоглікемія поєднується із симптоматичною гіпонатріємією, яка залежить від добової дози препарату. Терапія глібенкламідом також супроводжується частими епізодами гіпоглікемії в порівнянні з прийомом інших препаратів сульфотнілмочевіни 2й і 3й генерації. Це, ймовірно, пов'язано з тим, що метаболіти глібенкламіду, що утворюються в печінці при його деградації, також мають сахароснижающей активністю.
Крім того, тривале застосування препаратів сульфонілсечовини призводить до виснаження функції Рклеток підшлункової залози, що супроводжується погіршенням компенсації цукрового діабету, значною гіперглікемією, яка в свою чергу ycілівает наявну при цукровому діабеті 2 типу інсулінорезистентність (вторинна інсулінорезистентність).
Певна незадоволеність лікарів і хворих, наявна при застосуванні сульфонілсечовини препаратів, стимулювала дослідження для отримання нових препаратів, які в більшій мірі задовольняли б вимогам, що пред'являються препаратів, що застосовуються для лікування цукрового діабету 2 типу. Результатом таких досліджень є розробка нових лікарських форм відомих і що володіють хорошим сахароснижающим ефектом препаратів, що мають 100% біодоступність і більш чітко обмежену в часі тривалість дії, що дозволяє більш вибірково призначати їх з урахуванням постпрандіальної гіперглікемії, або препаратів короткої дії, максимум дії яких збігається з постпрандиальной гіперглікемією. Крім цього, отримані лікарські форми відомих препаратів (гліклазиду і гліпізиду), що володіють пролонгованою дією. Пролонгування дії цих препаратів обумовлено використанням технологій для виробництва лікарської форми, що забезпечують уповільнення всмоктування препарату з кишечника. У другій половині 90-х років для лікування цукрового діабету 2 типу був запропонований Амарил (глімепірид) оригінальний препарат сульфонілсечовини третього покоління. Це перший з всіх препаратів сульфонілсечовини, що володіє істинним пролонговану дію (не за рахунок зміни швидкості вивільнення з капсули або таблетки) і низькою терапевтичної дозою (14 мг на добу).
Необхідно розглянути більш докладно певні відмінності механізму цукрознижувальної дії Амарі і його впливу на стан серцево-судинної функції, так як останні аспекти дії препаратів сульфонілсечовини неодноразово обговорюються в літературі.
Протягом тривалого часу вважалося, що всі сульфонілсечовини препарати здійснюють своє стимулюючий вплив на секреції інсуліну однаковим механізмом, за допомогою їх подання з рецепторами сульфонілсечовини, які є складовими компонентами мембран b клітини. Однак клініцистам давно відомо, що цукрознижувальної дії препаратів сульфонілсечовини варіює в значному діапазоні, що дозволяло висловлювати припущення про наявність деяких відмінностей в молекулярних механізмах дії препаратів цієї групи.
Відкриття та закриття АТФчувствітельних калієвих каналів, а отже, ініціація секреції інсуліну та її інгібування, забезпечуються комплексуванням АТФ з різними субодиниця калієвих каналів. Зв'язування АТФ з карбоксітермінальним доменом KIR6.2 стабілізує дисоціацію SUR 1 і KIR6.2, викликану глібенкламідом і сприяє закриттю калієвих каналів. Комплексирование АТФ з NBF 1 і Mg2 + АДФ з NBF 2 на SUR 1 викликає відкриття калієвих каналів.
Таким чином, Амарил і глібенкламід роблять свій периферичну дію через процеси дефосфорилирования і активування ключових ферментів транспорту і метаболізму глюкози, що відбуваються за допомогою глікозілфосфатіділінозітолспеціфіческой фосфоліпази С. Амарил володіє більш низькою, ніж інші препарати сульфонілсечовини, глюкогонотропной активністю.
Ще однією відмінною особливістю дії Амарія є його вплив на фосфорилювання тирозину білка кавеолина. Це мембранний білок з мол.м.29к0, який спільно з іншими білками (флоттілін і ін.) Локалізується в певних ділянках мембрани в кавеол, що представляють собою інвагінації мембрани і присутніх на більшості типів клітин (жирові, епітеліальні, ендотеліальні, міоцити та ін. ). В даний час проводяться дослідження з уточнення біологічної значущості кавеолина. Показано, що Амарил комплексируется з кавеоліном жирових клітин і не виключено, що саме цей механізм пояснює специфічність впливу Амарія на активізацію утилізації глюкози в жировій тканині.
Застосування Амаріла у хворих на діабет 2 типу за 30 хвилин до сніданку або безпосередньо перед ним не виявили істотних відмінностей у фармакокінетиці, цукрознижуючі дії Амаріла, тому препарат рекомендується приймати до або під час сніданку.
Спільне неконтрольоване або контрольоване застосування Амаріла з ацетилсаліциловою кислотою, циметидином або ранітидином, раміприлом, блокаторами кальцієвих каналів, фібратами, нестероїдними протизапальними препаратами або тіроідних гормонами практично не змінює фармакокінетики і дії Амарі і добре переноситься хворими.
Гіпоглікемічна дія Амарія посилюється саліцилатами, сульфаніламідами, хлорамфеніколом, кумаринами, пробенецидом, інгібіторами моноамінооксидази, bадренергіческімі препаратами. Такі препарати, як нікотинова кислота, ізоніазид, кортикостероїди, оральні контрацептиви, симпатоміметики, естрогени, фенітоїн, тіазид, навпаки, зменшують цукрознижувальної дії Амарі і можуть бути причиною гіперглікемії при їх спільному застосуванні, а при їх скасування може виникнути гіпоглікемія. Тому при одночасному застосуванні зазначених препаратів необхідно відповідно коригувати дозу Амар.
Амарил призначається один раз в день в дозі 123 або 4 мг. У разі відсутності компенсації вуглеводного обміну на мінімальній дозі (12 мг в день) підвищення доз препарату слід проводити з інтервалом 710 днів. Максимально рекомендована доза 6 мг. Показано, що ефективність дії Амаріла однакова при прийомі певної дози однократно (вранці) або тієї ж дози, розділеної на 2 прийоми (вранці та ввечері). Тому одноразовий прийом препарату більш кращий з багатьох міркувань (менше можливості забути про прийом другої частини дози, необхідність мати препарат при собі і т.д.). У разі розвитку гіпоглікемії на дозі 1 мг на добу препарат слід відмінити, так як компенсація діабету при цьому може бути досягнута тільки застосуванням дієти, регулярного фізичного навантаження.
Таким чином, для медикаментозного лікування цукрового діабету 2 типу використовуються різні пероральні засоби (секретогени інсуліну, бігуаніди, як у вигляді монотерапії, так і комбінованого лікування). Слід мати на увазі, що не рекомендується одночасне застосування двох препаратів, що володіють однаковим механізмом дії (різні секретогени). Більш переважно використання секретогенам інсуліну спільно з бігуанідів або сенсітайзерамі. При відсутності ефекту пероральних препаратів (як у вигляді монотерапії, так і комбінованого лікування) необхідний переклад хворих на інсулінотерапію. Новими підходами в сучасній тактиці лікування цукрового діабету 2 типу є використання Прандіальние регуляторів глікемії, а також рання комбінована терапія. Основою лікування залишаються препарати сульфонілсечовини, механізм дії яких вивчений досить добре. В арсеналі ендокринолога є добре відомі і застосовуються в клінічній практиці майже всі сульфонілсечовини препарати 2й генерації як у вигляді препаратів звичайної для них тривалості дії, так і лікарських форм, що володіють пролонгованим ефектом дії в результаті уповільнення всмоктування в кишечнику. Особливий інтерес представляє новий і оригінальний препарат пролонгованої дії глімепірид (Амарія), який має суттєві відмінності в механізмі цукрознижувальної дії і його впливу на серцево-судинну діяльність в порівнянні з традиційними препаратами сульфонілсечовини, що безсумнівно вказує на певні його переваги.