Скорочення: ІЛ - інтерлейкін, КСФ - колонієстимулюючий фактор, п / к - підшкірно
Хіміотерапія - один з основних методів лікування онкологічних захворювань. Вона полягає в використанні різних лікарських засобів, які гальмують розмноження пухлинних клітин або ушкоджують їх. З розвитком цього методу лікування, розробкою нових препаратів і схем їх використання все більшого значення набуває проблема підтримки якості життя пацієнтів на належному рівні в період проведення процедур і після них, іншими словами, проблема забезпечення переносимості хіміотерапії.
Актуальність теми
Основний побічний ефект хіміотерапії - токсичний вплив на кровотворення: його відзначають в 90% випадків. При цьому в більшій мірі уражаються пролиферирующие кістковомозкові клітини - попередниці.
Протипухлинні препарати можуть викликати пригнічення будь-якого паростка кровотворення. Однак найбільш часто страждають гранулоцитарний (білий) і тромбоцитарний паростки. Еритроцитарний (червоний) паросток менш схильний до Супресивна впливу.
Гематологічна токсичність цитостатиків залежить від механізму дії, дози і комбінації препаратів. Найбільше токсичний вплив на кровотворення відзначено у алкилірующих речовин (карбоплатин, таксани, нітрозосечовини, циклофосфамід) та препаратів, що блокують синтез нуклеїнових кислот (антрациклінові антибіотики). Відомо, що комбінована хіміотерапія ефективніша щодо солідних пухлин, однак надає більш виражений гематотоксичних ефект, ніж монохимиотерапия. До факторів ризику розвитку мієлосупресії після хіміотерапії відносять вік тварини (молодше 3 та старше 9 років), кахексию, незадовільний стан і тривалий прийом кортикостероїдів, а також наявність в організмі вогнищ запалення.
У гуманній медицині препарати цієї групи застосовують уже протягом 30 років. У ветеринарії використання цитокінів обмежується призначенням невеликого числа препаратів в одиничних випадках, до того ж воно не завжди терапевтично виправдано. Ряд літературних джерел розглядає питання ефективності застосування препаратів групи цитокінів як засіб лікування і профілактики мієлосупресії. Однак щодо використання цитокінів у тварин ці джерела нечисленні; дані же про клінічної еф-бництва цитокінів, особливо при мієлосупресії після хіміотерапії, практично відсутні. В даний час у ветеринарній практиці найбільшого поширення набули такі препарати-цитокіни, як беталейкін і нейпоген.
Беталейкин - лікарська форма рекомбінантного ІЛ-ф людини. ІЛ-1 - поліпептид, вперше описаний в 1972 р як фактор, що виробляється макрофагами і підсилює Т-клітинну відповідь.
Беталейкин дозволений до застосування у ветеринарії як засіб відновлення кістковомозкового кровотворення у онкологічних хворих після курсів хіміотерапії і променевої терапії. Гемостимулюючі ефект Беталейкина обумовлений стимуляцією вироблення КСФ, посиленням проліферації і диференціювання клітин різних паростків кровотворення. Рекомбінантний ІЛ-ф діє на кровотворні клітини на різних етапах їх дозрівання, включаючи стадію поліпотентних стовбурових клітин. Тому застосування Беталейкина стимулює зростання кількості не тільки гранулоцитів, але також тромбоцитів і лімфоцитів. Крім того, беталейкін має виражену імуностимулюючу дію, пов'язаних зі збільшенням функціональної активності лімфоцитів і нейтрофілів. Завдяки цим властивостям Беталейкина більшості випадків вдається попереджати інфекційні та геморагічні ускладнення в онкологічних хворих на фоні токсичної лейкопенії.
Нейпоген (філграстнм) - стимулятор лейкопоезу, рекомбінантний білок, форма гранулоцитарного КСФ людини (Г-КСФ). Г-КСФ регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їх вихід у кров з кісткового мозку. Застосування Нейпогену мобілізує вихід гемопоетичних лейкоцитарних стовбурових клітин до периферичного кровотоку. Показанням до застосування Нейпогену служить нейтропенія, викликана інтенсивною міелодепрессівной цитотоксичною хіміотерапією.
Мета дослідження
Метою нашого дослідження було проаналізувати в порівняльному аспекті результати застосування Беталейкина і Нейпогену з профілактичною та лікувальною метою у онкологічно хворих собак після комбінованої хіміотерапії.
матеріали та методи
Дослідження проведено на собаках зі спонтанною остеосаркомою. Хіміотерапевтичне лікування полягало у використанні препаратів платини (цисплатин або карбоплатин) в комбінації з доксорубіцином. Цисплатин вводили в розрахунковій дозі 50. 60 мг / м2, карбоплатин - 200. 300 мг / м2 і доксорубіцин - 20. 25 мг / м2. Хіміопрепарати вводили регіонарний в магістральну артерію ураженої кінцівки. Інтервал між курсами становив від 14 до 28 днів.
В ході дослідження оцінювали гематологічні показники пацієнтів в фіксовані дні: за 1 добу до початку хіміотерапії, на 3, 5, 7, 10-е добу після неї. Основними критеріями оцінки служили: рівень лейкоцитів, гемоглобіну і тромбоцитів в периферичної крові пацієнтів.
Всіх собак розділили на три групи.
Група Беталейкина включала в себе 8 тварин, яким в якості засобу відновлення кістковомозкового кровотворення після хіміотерапії застосовували беталейкін. Препарат вводили в дозі 10. 15 нг / кг, п / к в область пахової складки, 1 раз на добу. Вміст ампули розчиняли в 0,5. 2,0 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду або води для ін'єкцій. Тривалість застосування препарату в середньому становила 5 діб. При цьому першу ін'єкцію робили через 2 години після введення хіміопрепаратів.
Група Нейпогену - 6 тварин, яким в якості засобу відновлення кістковомозкового кровотворення після хіміотерапії застосовували нейпоген. Препарат вводили при зниженні рівня лейкоцитів в крові нижче 2 тис / мм3 у дозі 0,5 млн. Од / кг МТ, 1 раз на добу, п / к, розведеним в 2. 5 мл 5% -й глюкози. Щоб досягти стабільного терапевтичного ефекту і підвищення рівня лейкоцитів до 6000 / мм 3, препарат, як правило, ін'єктували дворазово з інтервалом 24 год.
Група контролю - 9 тварин, у яких хіміотерапевтичне лікування не включало в себе допоміжну терапію цитокінами.
Результати дослідження та обговорення
В результаті дослідження було встановлено, що призначення тваринам препаратів беталейкін і нейпоген істотно знижує частоту розвитку токсичної мієлодепресії після комбінованої хіміотерапії.
У групі Беталейкина до 5-го дня рівень лейкоцитів знижувався до 4 тис / мкл, в той час, як в групі контролю цей показник наближався до 2 тис / мкл (мієлодепресія III ступеня), і до закінчення періоду спостереження він відновлювався (10-е добу) до рівня фізіологічної норми. У групі контролю, щоб відновити рівень лейкоцитів, застосовували препарати опосередкованої стимуляції гемопоезу (табл. 1).
При цьому загальний стан пацієнтів в групі Беталейкина розцінювали як задовільний, на відміну від пацієнтів групи контролю, де були потрібні термінові заходи профілактики інфекційних ускладнень.
За період використання Беталейкина як засіб відновлення кістковомозкового кровотворення спостерігали тільки один випадок важкої мієлосупресії, яку не вдалося купірувати призначенням цього препарату. За нашими спостереженнями, тривале застосування Беталейкина (понад 14 днів) ні в одному випадку не привело до виснаження кістковомозкового кровотворення.
При цьому були відзначені випадки повторного падіння рівня лейкоцитів, що вимагало додаткового використання Нейпогену (феномен підтверджується даними ряду літературних джерел).
Таким чином, як нейпоген, так і беталейкін можуть бути рекомендовані у ветеринарній практиці для профілактики і лікування токсичних лейкоцитопенія. При цьому беталейкін можна застосовувати в профілактичних цілях одночасно з курсом хіміотерапії і протягом усього реабілітаційного періоду, на відміну від Нейпогену, застосування якого обмежено відновленням пригніченого лейкопоезу, що відповідає даним досліджень у людини. Крім того, беталейкін можна призначати на тлі триваючої хіміотерапії, щоб не допустити падіння числа лейкоцитів до критичного рівня, на відміну від Нейпогену, який, за літературними даними, при тривалому застосуванні призводить до виснаження кістковомозкового даху-творіння.
Подібний ефект відповідає даним літератури і пояснюється різницею в механізмах дії цих препаратів. Беталейкин діє на клітини кровотворення на різних етапах їх дозрівання, включаючи стадію поліпотентних стовбурових клітин. Тому застосування Беталейкина призводить до зростання не тільки кількості гранулоцитів, але також тромбоцитів і лімфоцитів. Нейпоген ж стимулює проліферацію пізніх попередників гранулоцитарного паростка кровотворення або більш ранніх попередників гранулоцитів і макрофагів, викликаючи збільшення числа лейкоцитів периферичної крові.
Нами була зроблена спроба проаналізувати дію Беталейкина і Нейпогену на еритроцитарний паросток при хіміотерапії у тварин. Однак за період наших спостережень було виявлено, що ні беталейкін ні нейпоген не роблять істотного стимулюючого впливу на еритроцитарний паросток. Це відбивається у вигляді відносно стабільного рівня показників гемоглобіну в крові тварин як в групах із застосуванням Нейпогену і Беталейкина, так і в групі контролю (табл. 4).
висновки
В ході даного дослідження були отримані цікаві результати, які вказують на ефективність і доцільність застосування цитокінів у випадках токсичної мієлосупресії. Ці результати, на наш погляд, не слід вважати остаточними, проте на їх підставі ми зробили деякі висновки.
Застосування гемостимулятора беталейкін і нейпоген у тварин після хіміотерапевтичного лікування дозволяє купірувати або попереджати розвиток мієлодепресії, покращувати якість життя пацієнтів, дотримуватися оптимальні терміни між процедурами хіміотерапії.
Використання препарату беталейкін з профілактичною метою скорочує ймовірність розвитку лейкопенії і тромбоцитопенії високих (III. IV) ступенів. Беталейкин можна застосовувати з профілактичною метою не тільки протягом 5 діб після хіміотерапевтичного лікування, але і довше (до 14 днів). Його багаторазове призначення не збільшує ризик виснаження кістковомозкового кровотворення, на відміну від Нейпогену.
Нейпоген слід застосовувати з лікувальною метою у випадках гострої, швидко розвивається лейкопенії. Він не робить стимулюючого впливу на вироблення тромбоцитів кістковим мозком, в той час як беталейкін має таку властивість.
Беталейкин і нейпоген не роблять істотного впливу на стимуляцію роботи червоного паростка кісткового мозку.
А.А. Шімшірт, А.Л. Кузнєцова, О.В. Соловйова, М.Н. Якуніна,
Клініка експериментальної терапії ГУ РОНЦ ім. М.М. Блохіна РАМН (Москва)