Останнім часом корекція дисбіозу кишечника увійшла в практику клініциста як важлива частина в плані ведення хворих з різними захворюваннями. Термін «дисбіоз» хоча і існує вже понад 90 років, не всіма визнаний, і, що особливо важливо, не всіма розуміється однаково.
Дисбактеріоз має на увазі стійке зниження числа нормальних бактерій «відкритих систем» людини, т. Е. Слизових оболонок і шкіри. Однак відомо, що слідом за звільненням даних екологічних ніш від нормальних бактерій, як правило, виникає колонізація опортуністичної мікробіотою. У кишечнику цей процес може бути представлений надмірним зростанням не тільки опортуністичних бактерій, але і небактериальной мікробіотою - наприклад, грибами роду Candida. Таким чином, з цих позицій поняття «дисбіоз» більш повно відображає характер порушень мікробного рівноваги в кишечнику.
Про актуальність обговорюваних проблем свідчать два факти: маса мікробіоти кишечника досягає 3,5 кг, резорбує площа кишечника - 200 кв. м. З урахуванням цього очевидна важливість характеру біомаси, персистуючої на такій значній площі.
З метою корекції дисбіозу кишечника традиційно використовують дієтотерапію і біотерапевтичні кошти, які можна поділити на дві групи.
Прибуток - живі мікроорганізми з родів, що входять до складу нормобіоти кишечника людини (наприклад, Bifidobacterium spp. Lactobacillus (L.) spp. E. coli Nissle, Enterococcus faecium, Streptococcus thermophilus). Усередині прибутків прийнято виділяти підгрупу біоентеросептіков - живих мікроорганізмів, які не зустрічаються в складі мікробіоти людини, але здатних елімінувати опортуністичну мікробіоту кишечника (наприклад, Bacillus subtilis, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae).
Пребіотики - стимулятори розмноження нормобіоти кишечника людини (наприклад, лактулоза, рослинна клітковина, пектин, низькомолекулярні органічні кислоти, вітаміни).
Причини дисбіозу численні і детально описані в літературі. Головними ж є антибіотикотерапія, кишкові інфекції та ферментопатии первинного (лактазная, глютеновая недостатність) і вторинного (при багатьох гастроентерологічних захворюваннях) характеру.
Клінічні наслідки дисбіозу кишечника обумовлені в першу чергу втратою корисних властивостей нормобіоти: вона бере участь в термінальному (толстокишечную) травленні, синтезує біологічно активні речовини, здійснює колонізаційної резистентність (стримує зростання опортуністичної мікробіоти) і викликає позитивні імумономодуляторної ефекти. Тому при певній тривалості дисбіозу виникає кишкова диспепсія (бродильна і гнильна), метаболічні порушення, бактеріальна і микотическая ендогенна інтоксикація і сенсибілізація, обтяжене протягом імунодефіцитних, алергічних і аутоімунних синдромів [2, 3, 12, 28].
Є дані про ускладненому перебігу запальних (аутоімунних) захворювань кишечника в результаті порушення диференціювання нативних Т-хелперів через порушену стимуляції останніх дендритними клітинами кишечника при дисбіозу [9, 28]. За даними В. М. Абрамова і співавт. пробіотичний штам L. plantarum 8P-A виділяє низькомолекулярний пептидний фактор, який бере участь в регуляції апоптозу та запалення [1].
Основне завдання нормобіоти кишечника полягає в підтримці неспецифічних захисних реакцій і стимуляції асоційованої з кишечником імунної системи (GULT) [25].
За даними І. Н. Ручкін і співавт. після призначення в протягом 3 тижнів пробиотического продукту, що містить лактобактерії, відзначали збільшення вмісту секреторного імуноглобуліну А в слині більш ніж в 2 рази, а також зниження рівня прозапальних цитокінів il-b і феритину сироватки крові [13].
Т. Н. Ніколаєвої і співавт. встановлено, що L. acidophilus, L. plantarum, L. fermentum і компоненти їх мікробної стінки викликають комплексну активацію імунокомпетентних Т- і В-лімфоцитів, залежну від виду лактобактерій. Показано, що види L. plantarum і L. fermentum при прийомі всередину стимулюють проліферацію В-клітин, а L. acidophilus викликає переважну індукцію Т-клітинної імунної відповіді [11].
За останніми даними, нормобіота зменшує ризик виникнення злоякісних пухлин, покращує стан хворих з лактазной недостатністю, нормалізує ліпідний обмін [2, 9, 12, 23, 28].
Потрібно підкреслити, що стійкий дефіцит нормобіоти є одним з доданків дісбіотіческого стану, а другий його компонент - надмірний ріст опортуністичної мікробіоти. Кишковий дисбіоз від коліту відрізняє відсутність інвазії збудника в слизову оболонку. Відомо, що дисбіоз з надмірним зростанням Clostridium difficile призводить до псевдомембранозному коліту, з надмірним зростанням Staphilococcus aureus - до стафілококового коліту і т. Д. Таким чином, дисбіоз кишечника може бути свого роду предколітом.
Один з найбільш частих варіантів дисбіозу кишечника - кандидозний (згідно з іншою термінологією, «дисбіоз кишечника з надмірним зростанням грибів роду Candida», або «неінвазивний кандидоз кишечника»). За нашими даними, частка кандидозного дисбіозу може досягати 31% [15]. Причина зрозуміла - сучасні антибіотики відрізняються високою антибактеріальною ефективністю і широким спектром антибактеріальної дії, однак не діють на дріжджоподібні гриби і, більш того, пригнічують природного антагоніста грибів - резидентную мікробіоту. В одній з останніх робіт, заснованої на принципах доказової медицини, показано, що зростання дріжджоподібних грибів роду Candida в кишечнику статистично достовірно асоційований зі збільшенням частоти кандидозного вульвовагініту у жінок, харчовою алергією і алергічними захворюваннями взагалі, а також з курінням [21].
Клініцистам добре відомо, що після застосування антибактеріальних засобів можливий розвиток кандидозу слизових оболонок, зокрема - кандидозу кишечника. У своїх роботах ми показали хороший ефект профілактики кандидозного дисбіозу при антибіотикотерапії в групах ризику за допомогою призначення полиенового антимикотика - натамицина [16].
Найбільш небезпечні в аспекті розвитку кишкового дисбіозу наступні групи антибіотиків: широкоспектрально антибіотики (пеніциліни широкого спектра, особливо «захищені» - амоксицилін / клавуланат, ампіцилін / сульбактам і ін.), Лінкозаміди; цефалоспорини, особливо 3 генерації (цефотаксим, цефаперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цефподоксим, просектіл); тетрациклін; антибіотики з інтенсивною концентрацією у власній пластинці кишечника; сульфаніламіди, що діють в просвіті кишечника (фталазол, сульгин, фтазин).
Відзначимо, що макролідні антибіотики, в цілому мало впливають на нормальну мікробіоту, досить часто викликають антибіотик-асоційовану діарею за рахунок мотіліноподобним ефекту.
Показано, що застосування фторхінолонових антибіотиків (ципрофлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин) має відносно низький ризик розвитку антибіотик-асоційованої діареї [5]. Втім, останнє не відноситься до фторхінолонів, має антимікробну активність відносно анаеробної мікробіоти (моксифлоксацин і ін.).
Симптоми, що виникають внаслідок дисбіозу після перенесеної і пролікованих гострої кишкової інфекції, в зарубіжній літературі частіше називають постінфекційний синдромом подразненого кишечника (СРК). У Великобританії було проведено проспективне популяційне дослідження за принципом «випадок-контроль» серед 128 пацієнтів основної групи і 129 - контрольної. СРК був діагностований у 16,7% випадків через 6 місяців після перенесеного гастроентериту і в 1,9% в контрольній групі (95%, ДІ: 3,32-30,69). Функціональна діарея мала місце в 5,6% випадків в основній групі і була відсутня в контрольній. [26]. Ці результати підтверджують існування постинфекционного СРК і дають точну оцінку його частоти.
Вплив дисбіозу кишечника - як кофактора багатьох захворювань - на здоров'я людини може бути локальним (СРК, коліт, рак кишечника, непереносимість лактози) і системним: алергія, інтоксикація, онкологічні захворювання, аутоімунні захворювання, гіперліпідемія.
Таким чином, корекція дисбіозу потенційно має такі терапевтичні ефекти [2, 3, 9, 12, 17, 20, 23, 24, 28]: поліпшення якості життя пацієнтів з СРК; профілактика коліту; поліпшення переносимості лактози; зниження рівня інтоксикації; профілактика і поліпшення якості життя пацієнтів з алергічними і аутоімунними захворюваннями; профілактика злоякісних новоутворень; профілактика атеросклерозу.
Отже, оскільки дисбіоз кишечнику має негативні для здоров'я людини наслідки, його необхідно коригувати.
Відомо, що «кисломолочні» культури не завжди колонізують кишечник людини, але чому все-таки кефіри і йогурти корисні? Однією з перешкод на шляху пробіотичної мікробіоти є ферментативний бар'єр. Кислотність шлунка (нагадаємо, що вже у 5-6-річної дитини вона практично «доросла»), жовч, секрет підшлункової залози і кишкових залоз - компоненти природної антимікробної резистентності. Таким чином, терапевтичний ефект кисломолочної дієти пов'язаний не стільки з живою пробіотичної мікробіотою, скільки з продукуються нею і що містяться в кисломолочних продуктах низькомолекулярними органічними кислотами. Останні (молочна, лимонна, фосфорна) не тільки надають кисломолочному продукту специфічний кислуватий присмак, а й подкисляют внутрішньокишкових рН, що надає пробіотичний і ентеросептіческій ефекти.
Яким же повинен бути сучасний пробіотичний продукт, щоб долати ферментативний бар'єр? Безумовно, або в його основі повинна бути «кислото-, жовчо-та ферментоустойчівая» пробіотична культура, або пробиотик повинен бути захищений оболонкою, що розчиняється в дистальних відділах тонкої кишки.
Але і при досягненні пробіотичної мікробіотою товстої кишки колонізація відбувається не завжди. У товстій кишці пробіотичну культуру можуть «недружелюбно» зустріти, по-перше, опортуністична мікробіота, по-друге, резидентная нормобіота пацієнта, по-третє, його місцева імунна система. Антагонізм між нормобіотой і опортуністичної мікробіотою, як відомо, формується внаслідок виділення антимікробних пептидів, конкуренції за джерела харчування і місця адгезії в товстій кишці.
Е. І. Єрмоленко та співавт. показали, що лактобактерії можуть пригнічувати ріст протея, однак цей ефект залежить від дози і штаму лактобактерій [8].
За антагоністичної активності у відношенні один до одного штами пробіотичних лактобацил можна умовно розділити на три групи: володіють високим, середнім і слабким антагоністичну активність. Антагоністично сильний штам L. acidophilus NK1 у всіх випадках придушував резидентні лактобацили по типу «пробіотик проти господаря». Штам із середньою антагоністичну активність, L. acidophilus 317/402, придушував розвиток трьох з десяти резидентних штамів. Зростання антагоністично слабкого пробиотического штаму, L. casei DN-114001 defensis, навпаки, в дев'яти випадках з десяти пригнічувався резидентними лактобактеріями [7].
Як подолати перешкоди, зазначені вище? При надмірному зростанні опортуністичної мікробіоти для досягнення клінічного ефекту пробіотичного препарату необхідна попередня або одночасна селективна деконтамінації кишечника. З цією метою традиційно використовують біологічні або синтетичні ентеросептіков.
Відносно ефекту пробіотичної біонесовместімості і конфлікту з місцевою імунною системою пацієнта є принципово інше рішення - пробіотична культура повинна максимально «нагадувати» резидентную. Це завдання вкрай складна, так як резидентная мікробіота, мабуть, дуже індивідуальна. Таким чином, перспектива створення оптимального пробиотического препарату пов'язана з використанням не тільки «кисломолочних», а й «донорських» (т. Е. Виділених від людини) культур.
Проблема застосування пробіотиків залежить як від їх клінічної ефективності, так і безпеки. Багато виробників пробіотичних продуктів декларують їх антибіотикорезистентності, закликаючи тим самим призначати пробіотик як частина «сервіс-терапії» при проведенні антибактеріальної терапії. У той же час антибіотикорезистентності пробиотического штаму може суперечити вимогам лікарської безпеки. Необхідно пам'ятати, що у деяких пацієнтів пробіотичний штам іноді стає збудником інфекції. Були випадки, коли пробіотичні штами лактобацил викликали бактериемию у хворих з вираженими імунодефіцитними станами. Цим пацієнтам було потрібно лікування антибіотиками (іміпенемом, піперацилін-тазобактамом, еритроміцином або кліндаміцином), однак смертність при сепсисі, викликаному лактобациллами, досягла 39% [27]. У зв'язку з цим потрібно нагадати про групи ризику, в яких пробіотичні препарати повинні застосовуватися з обережністю, т. Е. Про критерії іммуноскомпрометірованності [10]: тривала нейтропенія (кількість нейтрофілів в крові менше 500 кл / мм 3 протягом більше десяти днів); СНІД; тривале (більше 3 тижнів) використання системних глюкокортикостероїдів (преднізолон більше 0,3 мг / кг / добу); недавнє або поточне використання імуносупресантів (циклоспорин, такролімус, сиролімус і ін.); реакція «трансплантат проти господаря» у реципієнтів аллотрансплантатов кровотворних стовбурних клітин; первинні імунодефіцити.
Додамо: у пацієнтів з лактазной недостатністю і алергією до молока можливі небажані явища як відповідь на пробиотик, недостатньо добре «очищений» від компонентів виробничого середовища.
Очевидно, що здійснити якісний і, головне, постійний контроль за дотриманням цих вимог може тільки великий виробник.
Для посилення ефекту пробіотика можуть бути одночасно призначені пребиотические кошти. Хороший ефект спостерігається при призначенні Пребіотичний кошти лактулози (Нормазе). Лактулоза підвищує осмотичний тиск в просвіті кишечника, тим самим запобігаючи утворенню «травмуючого» стільця і сприяє нормалізації стільця при запорах. Інший ефект лактулози - «підкислення» рН товстої кишки: це, як відомо, стимулює зростання нормобіоти. Важливо й те, що призначення лактулози сприяє дезінтоксикації. За даними І. В. Хамаганова і співавт. ефективність терапії атопічного дерматиту (як у дорослих, так і у дітей) значно підвищується при призначенні Нормазе 5-15 мл / добу курсами по 10-14 днів [14].
На закінчення можна зробити кілька висновків. По-перше, застосування пробіотиків при цілому ряді захворювань має суттєві переваги, зокрема для корекції і профілактики побічних ефектів антибактеріальної терапії. По-друге, для успіху пробіотичної терапії необхідно, щоб пробиотик був «захищений» від зовнішніх впливів спеціальної лікарської формою, застосовувався (за показаннями) на тлі селективної деконтамінації і представляв собою штами нормобіоти, максимально сумісні з резидентними штамами і місцевої імунною системою пацієнта. По-третє, ефективність пробіотиків буде посилюватися за рахунок комбінування з пребіотіческімі засобами.
література
М. А. Шевяков. доктор медичних наук, професор
СПбМАПО, Санкт-Петербург