Завдяки вдосконаленню гестагенного компонента КОК, появі прогестинів останнього покоління (дезогестрела, гестодену) і зниження вмісту етинілестрадіолу комбіновані оральні контрацептиви мають виражені лікувально-профілактичні властивості і мінімумом побічних ефектів.
На сьогоднішній день питання про роль контрацепції в збереженні репродуктивного здоров'я жінки не є дискусійні. Можна вести наукові та псевдонаукові суперечки, пробувати оскаржувати лікувальні ефекти гормональних контрацептивів, проте кожен фахівець погодиться з тим фактом, що жінки потребують надійного метод контрацепції. Завдяки вдосконаленню гестагенного компонента КОК, появі прогестинів останнього покоління (дезогестрела, гестодену) і зниження вмісту етинілестрадіолу комбіновані оральні контрацептиви мають виражені лікувально профілактичними властивостями і мінімумом побічних ефектів. Фармакодинамічні, лікувальні, профілактичні ефекти таблетованих КОК є на сьогоднішній день найбільш вивченими, в той же час спектр впливів на організм трансдермальних і вагінальних форм введення гормонів з метою контрацепції знаходиться в стадії накопичення даних.
Однак дискусійним на даний момент є питання вибору шляху введення гормонів з метою контрацепції, що особливо спірно для жінок, інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ). Який вплив гормони при різних (вагінальному і пероральному) шляхах введення можуть надати на процеси розвитку ВПЛ-інфекції та проліферації епітелію шийки матки у жінок, інфікованих ВПЛ без клінічних або з клінічними проявами ураження шийки матки, оскільки само собою зрозуміло, що метод контрацепції, обраний пацієнткою, не повинен погіршити або спровокувати в майбутньому активацію ВПЛ.
Папіломавіруси представляють собою численний рід ДНК-вірусів. Методом ДНК-гібридизації виділено понад 60 генотипів папилломавирусов різного ступеня онкогенности. Вірус папіломи людини (ВПЛ) здатний специфічно інфікувати клітини епітелію, провокуючи розвиток доброякісних і злоякісних новоутворень. В принципі, досить велике число вірусів здатні викликати трансформацію клітин з провокацією неоплазий, однак процес трансформації клітин під впливом папилломавирусов має свої специфічні особливості. По-перше, кільцева ДНК папіломавірусу присутній в інфікованих клітинах у вигляді епісоми, тоді як ДНК інших онкогенних вірусів відразу вбудовується в геном ураженої клітини. По-друге, регуляція експресії вірусного генома папіломавірусу залежить від диференціювання клітини господаря. По-третє, папіломавіруси - єдиний вид вірусів, здатний індукувати пухлини у людини в природних умовах, навіть в разі адекватної імунної відповіді на вірусну агресію. Останнім часом висловлюється думка про можливий вплив папилломавирусов на імунокомпетентні клітини з «корекцією» гомеостазу організму та імунної відповіді для досягнення оптимального стану для життєдіяльності вірусу.
Папіломавірус вражає найглибший шар шкіри або слизової оболонки, провокуючи активне розмноження клітин цього шару з утворенням розростань. При цьому розмноження самого папіломавірусу в глибоких шарах не відбувається, він розмножується в самих поверхневих, зовнішніх шарах, в клітинах, які практично перестають ділитися. Поки вірус знаходиться в епісомальной стані, спостерігаються доброякісні процеси розростання інфікованих тканин. Ключовою подією в малігнізації клітин є перехід вірусу від епісомальной стану до інтеграції в геном клітини [6, 7].
- Т-хелпери «нульові» або «наївні», які продукують ряд цитокінів, характерних для Т-хелперів як першого, так і другого типу; подальше диференціювання Т-хелпери в клітку-хелперів першого або другого типу залежить від суми факторів, починаючи з впливу антигену і закінчуючи гормональними впливами на імунокомпетентні клітини;
- Т-хелпери першого типу, які продукують γ-ІФН, ІЛ-2, ІЛ-12, α-ФНП, β-ТФР і беруть участь в організації та регуляції клітинно-опосередкованого запалення (Т-цитотоксичними клітинами, Т-лімфоцитами-ефекторами гіперчутливості уповільненої типу );
- Т-хелпери другого типу, які продукують ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-9, ІЛ-10, ІЛ-13 та підсилюють антітеолобразованіе, особливо класу IgE.
Нормальний перебіг, своєчасне і повноцінне завершення імунного запалення реалізується через багато синергічна або антагоністичні механізми: шляхом взаємодії двох вищезгаданих субпопуляцій Т-хелперів, Т-лімфоцитів-супресорів, цитокінів і білків гострої фази і т.д. Однак останнім часом все більше уваги прикуто до вивчення різнопланового взаємодії нервової, ендокринної та імунної систем, що на стику ХХ і ХХI століть призвело до появи нового науково-практичного спрямування в медицині - нейроіммуноендокрінологіі. На сьогодні з'являється все більше підтвердженням тези Druckmann R. про те, що статеві гормони надають як безпосереднє, так і опосередкований вплив на імунну відповідь.
Безпосередній вплив статевих стероїдних гормонів на імунокомпетентні клітини і тканини імунної системи реалізується реціпрокно- опосередкованим шляхом. Ідентифікуються рецептори як прогестерону (PRA, PRB), так і естрогенів (ER-ot, ER-P) на різних клітинах, які здійснюють запальний процес [1, 9].
Рецептори до естрогену експресуються на різних клітинах, органах і тканинах, включаючи кору головного мозку, вентромедіального, аркуатних, супраоптіческіе і паравентрикулярні ядра гіпоталамуса, гіпофіз, мозочок, молочні залози, яєчники, матку, легені, печінка, нирки, надниркові залози, кістковий мозок, лимфоидную тканину, тимус, макрофаги, Т-лімфоцити (кілери / супресори), В-лімфоцити, кишечник, сечовий міхур, жирову тканину, кісткову тканину.
Рецептори до естрогенів на ретікулоепітеліальних матриксе тимуса дозволяють регулювати функціонування імунної системи непрямим шляхом (через зниження продукції гормонів тимуса (тимозин, тімопоетіна, тимического гуморального фактора, тимуліну, через вплив на рівень цитокінів), а також безпосередньо через лімфоцитарні стероїдні рецептори [7]. Рецептори до естрогенів ідентифіковані і на лімфоїдних клітинах, і на циркулюючих лімфоцитах. Велика кількість рецепторів до естрогенів ідентифіковано на CD8 + T-клітинах, тобто н клітинах цитолітичної / супрессивной природи. Отримано дані, що естрадіол стимулює антігенспеціфіческую імунну відповідь шляхом активації СD4 + Т-клітин і паралельного гноблення СD8 + Т-клітин. В кінцевому підсумку, естрогени беруть участь в регуляції функціонування В-лімфоцитів і гуморального відповіді [7].
Виявлення рецепторів до андрогенів і естрогенів на стромальних клітинах кісткового мозку говорить про можливість впливу цих статевих гормонів на їх функцію [7]. Естрогени сповільнюють диференціацію В-лімфоцитів опосередковано через стромальні клітини, викликаючи в них синтез субстанцій, супрессірует В-лімфопоез. Крім того, попередники В-лімфоцитів також є прямий мішенню для статевих стероїдів [7]. Високоафінні рецептори до естрогенів ідентифіковані також на тимоцитах, макрофагах і ендотеліальних клітинах [7]. Хоча вплив естрогенів на макрофаги та інші антиген-презентируют клітини виражено незначно, відзначається підвищення фагоцитарної активності та інгібування макрофагального інтерлейкіну (ІЛ-1) [7].
Рецептори до естрогенів Виявлено також на природних кілерів, основною характеристикою яких є неспецифічна цитотоксичність і здатність продукувати цитокіни [1, 7, 9]. Можна припустити наявність опосередкованого через імунну систему механізму впливу естрогенів на пухлинний ріст, крім того, естрогени впливають і на активацію мембраносвязивающіх рецепторів до гормонів тимуса і багатьом цитокинам [7].
Яким же «сумарним» ефектом володіють препарати естрогенів на імунну систему? У високих дозах естрогени блокують розвиток Т-клітин в тимусі, забезпечують пригнічення Т-цитотоксичних клітин і активують Т-хелпери другого типу, під впливом яких активується дозрівання В-клітин і, отже, збільшується продукція антитіл у відповідь на антигенну стимуляцію. Низькі дози естрогенів забезпечують імуномодулюючу дію, сприяючи нормалізації дісіммунних порушень, що розвиваються на тлі дефіциту естрогенів. Проліферація і диференціювання нових В-лімфоцитів підвищується при падінні системного рівня естрогенів нижче норми і, навпаки, знижується, коли їх концентрація зростає. Однак встановлено, що це стосується не всієї популяції попередників В-лімфоцитів, а тільки лімфоцитів певною мірою розвитку, тобто відзначено існування гормонально-чутливої критичної точки диференціації лімфоцитів в кістковому мозку [7]. Таким чином, естрогени надають багатогранне вплив на становлення і реалізацію імунної відповіді, що характерно також і для прогестерону.
На лімфоцити не виявлено «класичні рецептори» до прогестерону, але, присутні глюкокортікоїдниє рецептори. Тому прийнято вважати, що вплив прогестерону на імунну систему здійснюється опосередковано через лімфоцитарні рецептори до глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди, як відомо, надають виражений Т-супресивний і протизапальний ефекти. Прогестерон і ацетильовані прогестагени прегнанового типу активізують глюкокортікоїдниє рецептори і надають глюкокортікоідоподобное імуносупресивну дію, включаючи пригнічення Т-клітинної активності, підвищення пухлинної індукції і лімфоцитопенії [7]. Що стосується гуморального ланки імунної відповіді, то прогестерон опосередковано через активацію Т-хелперів другого типу і секрецію ними ІЛ-4 і ІЛ-5 сприяє диференціації В-клітин і синтезу ними антитіл, впливає на запальну реакцію шляхом активації продукції моноцитами ІЛ-1, α -ФНО.
В даний час накопичується все більше даних, що свідчать про те, що прогестерон грає важливу роль в нормалізації імунної відповіді на ранніх стадіях вагітності. У присутності достатньої кількості прогестерону активуються лімфоцити виробляють прогестерон-індукований блокуючий фактор (ПІБФ), який надає антіабортівное дію [3, 4, 10].
На час вагітності і раннього післяпологового періоду відбувається зміна кількості Т-лімфоцитів різних субпопуляцій. З початку вагітності і протягом всього її терміну абсолютна кількість CD3 +. CD4 + і CD8 + зменшується, після пологів кількість T-клітин в крові відновлюється [3]. При нормально протікає вагітності на лімфоцитах периферичної крові присутні рецептори прогестерону, причому частка клітин, що містять такі рецептори, збільшується в міру збільшення терміну гестації. Однак у жінок з високим ризиком невінашіванія вагітності частка клітин, що містять рецептори прогестерону, істотно нижче, ніж у здорових жінок при тому ж терміні вагітності [10]. Це дозволяє говорити про вагітність як про стан «фізіологічної системної імуносупресії», що в більшій мірі є еффектрм впливу на імунну відповідь прогестерону [2].
Підсумовуючи все вищевикладене, можна говорити про цілком певний вплив статевих гормонів на імунну відповідь. Так, естрогени в більшій мірі надають що регулює вплив на В-лімфоцити і антителообразование (ймовірно, саме ця ланка імунної відповіді має принципове значення для захисту статевої системи жінки від агресивної бактеріальної флори). Прогестерон ж надає м'яку системне імуносупресивну вплив, в більшій мірі на клітинну ланку, метою чого является запобігання процесу відторгнення алотрансплантату, яким виступає плід. З огляду на, що подібна иммуносупрессия з перемиканням імунної відповіді на гуморальну ланку, в якійсь мірі, ідеальна для розвитку вірусного процесу, можна припустити, що місцеве вплив як естрогенів, так і прогестерону виявиться небезпечним при ПАПІЛОМАВІРУСНІЙ ураженні шийки матки.
В активізації папіломавірусної інфекції важливу роль відіграє гормональний дисбаланс. Є дані про прогресування неоплазии шийки матки на тлі гіперестрогенії. Репродукція ВПЛ індукує утворення агресивного метаболіту естрадіолу в інфікованих клітинах, який має самостійну канцерогенну активність, що створює додаткові умови для злоякісного переродження клітин, що містять ВПЛ. Під впливом ВПЛ утворюються «активні метаболіти» естрадіолу, які беруть участь в синтезі «онкобелков», контролюючих механізми патологічної проліферації і блокуючих механізми імунологічного захисту, при цьому слід мати на увазі, що зміни слизової оболчки цервікального каналу, викликані ВПЛ, локалізуються головним чином в естрогенчувствітельних зонах.
Гіперестрогенія призводить до посилення клітинного ділення і спільному генотоксичну дії естрогенів і ВПЛ. Всі ці процеси відбуваються задовго (3-5 років і більше) до перших клінічних проявів патологічного процесу. Гіпересторогенія може служити пусковим механізмом для маніфестації латентної форми ВПЛ-інфекції.
Учитивая той факт, що інфікування ВПЛ у популяції досить високо, а для розвитку патологічного процесу необхідно поєднання низки факторів, серед яких важливу роль відіграє гормональний дисбаланс, як системний, так і локальний. Тому при виборі методу контрацепції в умовах можливого або придбаного інфікування ВПЛ и лікаря, і пацієнтці доводиться вирішувати декілька питань: який метод вибрати, чи володіє він додатковими неконтрацептивні властивостями, є прийнятним для тривалого використання, чи достатньо вивчений, чи безпечний ...
Якщо враховувати основні ланки патогенезу прогресування ВПЛ інфекції, можна припустити, що застосування КОК при ВПЛ-асоційованих захворюваннях шийки матки буде блокувати основні ланки вірусного і гормонального канцерогенезу шляхом нормалізації стероїдного балансу (знижується утворення агресивного метаболіту естрадіолу 16а-ОН, який ініціює проліферацію інфікованих епітеліальних клітин ). Нормальний рівень естрогенів забезпечує конверсію естрадіолу в 2-гідроксістерон, який має помірну функціональною активністю на відміну від 16а-ОН, і тим самим нормалізує клітинний ріст. КОК здатні опосередковано усунути гіперестрогенією, нормалізувати процеси в епітелії, не створюючи при цьому тимчасово локальну підвищену концентрацію гормонів в слизових піхви і шийки матки, що спостерігається при вагінальному шляху введення комбінованих гормональних контрацептивів.
На даний момент механізм дії КОК вивчений більше, ніж ефекти вагінального контрацептивного кільця. Перевагою вагінальних форм гормональної контрацепції є той факт, що гормони уникають первинного проходження через печінку, що дає можливість зменшити гормональне навантаження. Ще один аспект «місцевої» гормональної контрацепції полягає в тому, що багато гормональні препарати є проліками; їх фармакологічна дія починається тільки після проходження через печінку і зв'язування з білками-носіями. Таким чином, недоцільно у випадку з застосуванням проліків докладати зусиль до зменшення процесу проходження препарату через печінку, будь-яке застосування контрацептиву з прогормоном має бути системним.
На сьогоднішній день важливо відсутність доказових матеріалів про місцевій дії естрогенів і прогестинів на слизові оболонки нижнього відділу статевих органів жінок, інфікованих ВПЛ, що вимагає подальшого ретельного вивчення.
Виходячи з усього вищевикладеного, застосування КОК в поєднанні з противірусною терапією може бути перспективним напрямком тактики і стратегії лікування захворювань шийки матки. Блокуючи ланки вірусного і гормонального канцерогенезу, комбіновані оральні контрацептиви надають терапевтичну дію і підвищують ефективність інтерферонотерапії. Застосування індивідуально підібраного гормонального лікування дає можливість значно підвищити ефективність комплексного лікування фонових і передракових процесів шийки матки.
В.І.Пірогова
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького