Обсесивно-компульсивний розлад (ОКР) - тривожне (невротичний) розлад, що характеризується нав'язливими думками (обсессии) або нав'язливими діями - обрядами (компульсии), а найчастіше їх поєднанням.
Етіологія і патогенез
До теперішнього часу накопичено велику кількість даних, що вказують на порушення в структурах, які контролюються серотонинергической системою. У дослідженнях, проведених недавно за допомогою позитронно-емісійної томографії, виявлена зацікавленість у цих хворих орбітальної звивини лобових часток і лимбических структур мозку, т. Е. Областей, багатих серотонінергічними нейронами, а також хвостатого ядра. Посилений метаболізм глюкози в цих структурах зникав після курсу лікування антидепресантами з серотоніновим механізмом дії [12, 30 та ін].
В останні роки з'являється все більше даних про те, що в патогенез ОКР залучена також дофаминовая система. Клінічним підтвердженням цьому служать висока частота поєднаного захворювання ОКР і синдромом Туретта (40 60%), а також тісний зв'язок стереотипного поведінки з мимовільними рухами. При цьому взаємодія двох систем відбувається, мабуть, на рівні базальних гангліїв, в яких перетинаються як серотонінові шляху з ядра шва середнього мозку, так і дофамінові шляху з чорної речовини. На цьому рівні серотонінові нейрони надають модулюючий (гнітюче) дію на дофаминергическую нейропередачу шляхом впливу на що знаходяться на дофамінових нейронах серотоніновиє ауторецептори. При нормальній функції серотонинергической системи відбувається обмеження активності дофаминергической нейропередачі. При зменшенні викиду серотоніну здатність до пригнічення дофаминергической нейропередачі знижується, внаслідок чого між системами розвивається дисбаланс, і дофаминовая активність в базальних гангліях стає домінуючою. Цим можна пояснити розвиток деяких симптомів ОКР, зокрема стереотипну поведінку і моторні порушення. З базальних гангліїв еферентні серотонинергические шляху через цінгулярной звивину йдуть в коркові структури, в т. Ч. Лобову кору, з ураженням якої пов'язують розвиток ідеаторний нав'язливість.
терапія антидепресантами
Серед всіх класів психотропних засобів найбільш ефективними є антидепресанти. Результати численних досліджень показали, що застосування бензодіазепінів і нейролептиків надає в основному симптоматичний (анксіолітичний) ефект, але не впливає на ядерну обсессивную симптоматику. Більш того, екстрапірамідні побічні ефекти класичних нейролептиків можуть привести до посилення нав'язливих думок. Серед антидепресантів при ОКР використовують:
• інгібітори МАО;
• трициклічніантидепресанти (ТЦА);
• селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).
інгібітори МАО
Інгібітори МАО застосовувалися для лікування нав'язливих думок починаючи з 1960-х р і в даний час більше мають історичний інтерес. Найбільш часто з них використовувалися фенелзин, транілціпромін і ниаламид [39, 98].
Серед позитивних прогностичних факторів ефективності інгібіторів МАО при ОКР були виявлені панічні напади і виражена тривога. Навпаки, так зване шизотипическое розлад особистості мало негативне прогностичне значення [39]. Виконані дослідження були відкритими, без плацебо-контролю, і в них брало участь невелике число хворих, тому загальна ефективність інгібіторів МАО при ОКР залишається неясною. Крім того, застосування необоротних інгібіторів МАО завжди пов'язане з високим ризиком розвитку важких побічних реакцій і лікарських взаємодій. Можливості селективних оборотних інгібіторів МАО при цих станах не визначені.
Застосування інших лікарських засобів
З метою посилення серотонінергічного дії антидепресантів можна рекомендувати додавання солей літію або вальпроєвоїкислоти, що особливо ефективно при коморбідності з біполярним розладом, а також при порушенні контролю імпульсних потягів [28, 54, 58, 73]. Літій сприяє виділенню серотоніну в синаптичних закінченнях. За рахунок цього посилюється нейротрансмісію, і можна розраховувати на підвищення ефективності лікування. Для цієї мети зазвичай застосовують карбонат літію в дозі 600-900 мг / сут. Потрібно, однак, побоюватися розвитку «серотонінового» неврологічного синдрому. За цих же міркувань слід уникати спільного застосування серотонінергічних препаратів з L-триптофан, фенфлураміном або інгібіторами МАО, хоча в особливо важких і терапевтично резистентних випадках саме такі комбінації можуть виявитися ефективними.
L-триптофан є природним попередником серотоніну, і його додаткове введення в дозі 6-8 г / сут особливо виправдано при зниженні синтезу або виснаженні запасів серотоніну, наприклад внаслідок тривалого застосування серотонінергічних антидепресантів. Терапевтичний ефект зазвичай стає очевидним через 1-2 тижні терапії, проте у деяких хворих при продовженні лікування можливо його виснаження. Дія L-триптофану може бути посилена при призначенні інгібіторів печінкової пірролази (руйнує фермент) - нікотинової кислоти або нікотинаміду (Chouinard G. з співавт. 1977), а також піридоксину (вітамін В6) і аскорбінової кислоти (вітамін С), які також беруть участь в синтезі серотоніну.
Фенфлурамин і інгібітори МАО підсилюють вивільнення серотоніну нервовими закінченнями і неефективні після тривалого застосування СИОЗС [35]. Фенфлурамин останнім часом не застосовується внаслідок потенційно високого ризику токсичної дії на серце.
Ще однією можливістю в разі відсутності ефекту, особливо при розвитку нав'язливих думок в рамках неврозоподобной шизофренії або при поєднанні з синдромом Туретта і іншими моторними порушеннями, є приєднання нейролептиків (рисперидон, пімозид або галоперидол) в індивідуально підібраних дозах з урахуванням переносимості [3, 4, 19, 55, 57, 81, 83]. Однак при цьому слід дотримуватися обережності, так як екстрапірамідна побічна симптоматика може посилити нав'язливі думки. Тому останнім часом перевага віддається атипові антипсихотики, наприклад рисперидону в дозі 2-6 мг / сут.
У більш типових випадках шизофренії (як психотической, так і неврозоподобной), що протікає з обсессивно-компульсивний симптоматикою, включення нейролептика в терапевтичну схему обов'язково. Вибір препарату (типовий або атиповий нейролептик), а також режим його дозування визначається активністю шизофренічного процесу (загострення, ремісія, резидуальная стан), домінуванням в клінічній картині позитивної або негативної симптоматики.
Хоча власне антиобсесивних ефект в спектрі дії анксіолітиків (транквілізаторів) відсутня, комплексне застосування цих сполук з антидепресантами у хворих, резистентних до проведеної терапії або при непереносимості антидепресантів, цілком доцільно, оскільки вони пом'якшують тривожний компонент нав'язливих думок і особливо ефективні при поєднанні з іншими тривожними розладами . Для цих цілей краще застосовувати алпразолам (ксанакс) в дозі 2-4 мг / сут або клоназепам в дозі 1-4 мг / сут, т. Е. Препарати, які добре зарекомендували себе при панічних нападах і володіють тімоаналептіческое властивостями [32], або буспирон (буспар) в дозі 20-40 мг / сут. Буспірон є агоністом серотонінових (5НТ1А) рецепторів і, за попередніми даними, здатний підсилювати дію флуоксетину у резистентних до проведеної терапії хворих з нав'язливими думками [26, 52, 56, 67, 71]. Буспірон добре переноситься, однак не слід поєднувати його з інгібіторами МАО через можливість підвищення артеріального тиску, а також галоперидолом через збільшення його концентрації в плазмі крові.
У деяких хворих за рахунок інтенсифікації зниження щільності (чутливості) постсинаптических рецепторів (запуску механізму фармакологічної адаптації рецепторів) може виявитися ефективним приєднання тразодон, який є антагоністом 5НТ2 рецепторів [31, 70]. У дозах 300-600 мг / сут тразодон робить виразний самостійний анксиолитический ефект. Є попередні дані про ефективність при ОКР нового антидепресанту венлафаксину, який в малих дозах (до 150 мг / добу) робить виразний серотонінопозітівний ефект, а у великих дозах (225 мг / добу) - подвійне серотонінергічна і норадренергической дію [79]. У відкритому дослідженні показаний ефект антиандрогенного препарату ципротерону [16].
алгоритм лікування
Після встановлення діагнозу ОКР, визначення його тяжкості, віку початку, типології, симптомів-мішеней, а також оцінки ефективності та переносимості попередньої терапії лікаря необхідно зробити вибір між двома найбільш ефективними методами серотонинергической терапії: кломіпраміном і СИОЗС (I етап). Кломіпрамін є потужним і добре випробуваним засобом лікування ОКР, однак СИОЗС безпечніше і краще переносяться хворими. Застосування кломіпраміна також протипоказано хворим на закритокутову глаукому, гіпертрофію передміхурової залози, аритмією серця і коливаннями судинного тонусу. У разі досягнення позитивного ефекту після 8-12-тижневого курсу монотерапії лікування тим же антидепресантом і в тих же або трохи менших дозах1 слід продовжити ще протягом не менше одного року з ретельним моніторингом і корекцією побічних ефектів.
За відсутності ефекту слід уточнити діагноз і виключити ятрогенні причини неефективності, серед яких основними є недостатня доза препарату і / або неадекватна тривалість терапевтичного курсу. У разі істинної неефективності першого курсу СИОЗС або кломіпраміну або при розвитку побічних ефектів може бути рекомендований курс іншими ІЗЗС (II етап, див. Малюнок).
При цьому в разі заміни одного СІЗЗС як іншим СИОЗС, так і кломіпраміном ефект настає у 30-40% хворих [50, 63].
При переході від СИОЗС до кломіпраміну слід дотримуватися обережності, оскільки більшість СИОЗС є інгібіторами цитохрому Р450, особливо це стосується флуоксетина, так як він має тривалим періодом напіввиведення (близько 7 днів) і пригнічує ізофермент 2С19, який є основним в печінковому метаболізмі кломіпраміна.
Для більш швидкого досягнення ефекту може бути використано внутрішньовенне крапельне введення кломіпраміну [4, 46]. У цьому випадку повинен бути організований ретельний моніторинг артеріального тиску, так як при цьому досить часто виникає ортостатичний колапс, особливо в перші години після інфузійної терапії.
При досягненні ефекту переходять до тривалої терапії тим же препаратом, а за відсутності ефекту - до III етапу - посилення дії серотонінергічних препаратів шляхом приєднання інших лікарських засобів. При цьому використовують один з двох різних підходів: посилення серотонінергичеськой нейропередачі і блокаду дофаминергической. Кілька різних препаратів проявили свою ефективність при приєднанні до серотонінергічних антидепресантів у терапевтично резистентних хворих [4, 54, 63]. Однак більшість досліджень були відкритими і неконтрольованими. Найбільше число рандомізованих контрольованих досліджень стосувалося застосування невеликих доз традиційних нейролептиків (галоперидол) [57] і нового покоління атипових антипсихотики (рісперідон2 і ін.), Які характеризуються значно кращу переносимість [57, 81, 87]. Ефективність приєднання інших препаратів з метою посилення серотонинергической функції менш очевидна. Зокрема, в рандомізованих контрольованих дослідженнях ефективності приєднання буспірону, літію, тразодон, L-триптофану, фенфлурамина, инозитола і бета-блокатора пиндолола отримані або суперечливі, або негативні результати [24, 26, 35, 54, 58, 89, 107].
У разі досягнення ефекту від приєднання лікарського засобу, що підсилює серотонінергічну функцію, його поступово відміняють і продовжують монотерапию відповідним ІЗЗС.
Ефективну комбіновану терапію серотонинергическим антидепресантом і атиповим антипсихотиков зазвичай продовжують без змін, особливо в тих випадках, коли це відповідає клінічними показаннями (шізообсессівний варіант ОКР, тики, поєднання з шизотипическим розладом особистості, шизофренія та ін.).
При неефективності поєднаного курсу терапії слід ще раз оцінити правильність діагнозу, перевірити дотримання режиму терапії, виключити поєднані психічні розлади і супутні соматичні захворювання, які можуть перешкоджати розвитку терапевтичного ефекту (наприклад, токсикоманії, розлади особистості, стрептококова інфекція у дітей і т. Д.) , перевірити можливість залучення в ритуали друзів і близьких родичів. За відсутності позитивної інформації переходять до IV етапу алгоритму (див. Малюнок), який полягає в проведенні немедикаментозної терапії (ЕСТ, ТМС). ЕСТ особливо показана при важкій депресії і суїцидальні думки. Якщо курс ТМС або ЕСТ ефективний, переходять до тривалої підтримуючої терапії серотонінергічними антидепресантами. Однак навіть у разі їх неефективності новий курс СИОЗС або кломіпраміна може виявитися результативним. Вважається, що ЕСТ змінює чутливість 5НТ-рецепторів.
У разі неефективності всіх цих заходів, мабуть, слід діагностувати абсолютну терапевтичну резистентність і в рамках V етапу або проводити нові курси серотонинергической терапії, в т. Ч. Поєднаної, з більшою тривалістю курсу і максимально переносяться дозами, або розглянути питання про проведення нейрохірургічної корекції (передня цінгулотомія або капсулотомія).
прогноз
Прогноз захворювання в проспективних дослідженнях вивчений недостатньо і може значно відрізнятися в окремих хворих. В одному з найбільш великих досліджень (144 хворих із середньою тривалістю захворювання 47 років) було показано, що в перші роки (1-9 років) спостерігається частіше епізодичне протягом, яке потім змінюється безперервним [85]. Згодом у 39-48% хворих настає деяке поліпшення. Згідно з результатами іншого проспективного короткого дослідження тривалістю один рік, епізодичне протягом зустрічається у 46%, а безперервне у 54% хворих [82].
Хоча при проведенні адекватної терапії вираженість нав'язливих думок може істотно зменшуватися, у більшості хворих прогноз в цілому не дуже сприятливий. Захворювання, як правило, має хронічний рецидивуючий характер. Прогноз може бути більш сприятливим, якщо захворювання почалося в більш пізньому віці, рівень преморбидной адаптації був досить високий, а симптоми захворювання виражені помірно або легко. При ранньому початку і наявності особистісних порушень прогноз значно погіршується. Химерні нав'язливі думки або ритуальні дії, а також приєднання виражених компульсии і відсутність опору їм також погіршують прогноз перебігу. Істотно ускладнює перебіг ОКР приєднання депресії, яка, за деякими даними, спостерігається майже у 80% хворих. Суїцидальні думки досить часті при ідеаторний нав'язливості, проте рідко призводять до суїциду.
Фармакотерапія в цілому може покращувати прогноз перебігу захворювання. До факторів, несприятливо впливає на ефект терапії, відносять ранній початок захворювання, більшу його тривалість, наявність розладів особистості і особливо шизотипическое розлад особистості, високу частоту загострень і госпіталізацій, наявність важкої супутньої депресії, резистентність до попередньої терапії [7, 9, 17, 80 ].
Помилки і необгрунтовані призначення
• Монотерапія або тривале застосування транквілізаторів.
• Недостатня тривалість і дозування серотонінергічних антидепресантів.
• Застосування всіх ТЦА за винятком кломіпраміна, інші антидепресанти нового покоління застосовуються тільки в разі неефективності СІЗЗС або кломіпраміну і зазвичай у поєднанні з ними.
• Застосування класичних (типових) нейролептиків, за винятком пімозиду або рідше невеликих доз галоперидолу.
• Дотримання тільки однієї терапевтичної тактики (найбільш ефективно проведення комбінованого лікування психофармакотерапії та психотерапії).
• Необгрунтоване застосування декількох препаратів, що підсилюють серотонінергічну нейропередачу (можливий розвиток неврологічного серотонінового синдрому).
• Скорочення термінів підтримуючої терапії веде до загострення захворювання.
Прогноз захворювання поліпшується при проведенні тривалої адекватної фармакотерапії в поєднанні з психотерапією і псіхообразовательнимі заходами з метою підвищення рівня комплаентности хворого.