Фармакологічні властивості
Фармакокінетика
Всмоктування. Після прийому всередину аторвастатин швидко всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в плазмі (Cmax) протягом 1 2 годин. Ступінь всмоктування збільшується пропорційно дозі аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток, вкритих оболонкою, становить 95% - 99% в порівнянні з біодоступністю аторвастатину, прийнятого у вигляді розчину. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить oколo 12%, a системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА редуктази становить 30%. Низька системна доступність лікарського препарату пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту до того, як він потрапляє в кровотік і / або швидким метаболізмом в печінці (ефект першого проходження).
Розподіл. cредний обсяг розподілу аторвастатину становить oколo 381 л. Аторвастатин зв'язується з білками плазми більш ніж на 98%.
Meтаболізм. аторвастатин метаболізується за участю цитохрому P-450 3A4 дo орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів β-окислення. Потім ці з'єднання метаболізуються шляхом глюкуронідації. Пригнічення in vitro ГМГ-КоА редуктази орто- і парагідроксильованих метаболітами можна порівняти з пригніченням аторвастатином. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА редуктази приблизно на 70% зумовлена активними метаболітами.
Елімінація. Після метаболічних перетворень в печінці і поза печінки аторвастатин виводиться в основному з жовчю. Однак лікарський препарат, мабуть, чи не піддається кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення фази елімінації аторвастатину в плазмі людини становить близько 14 годин. Період напіввиведення інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА редуктази дорівнює 20-30 годин, що пояснюється впливом активних метаболітів.
Діти. Фармакологічні дані, що стосуються дітей, недоступні.
Підлога. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів відрізняються у жінок і чоловіків (у жінок Cmax приблизно на 20% вище, ніж у чоловіків, в той же час AUC на 10% менше, ніж у чоловіків). Ці відмінності не мають ніякого клінічного значення, a різниця в дії на ліпіди крові у жінок і чоловіків несуттєва.
Печінкова недостатність. Концентрація аторвастатину і його активних метаболітів в плазмі значно збільшена (Cmax приблизно в 16 разів, а AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з хронічним алкогольним ураженням печінки (Childs-Pugh B).
Сіңуі. Ішке қабилдағаннан кейін аторвастатин жилдам сіңіп, плазмадағи ең жоғари концентраціясина (Cmax) 1-2 сағат ішінде жетеді. Сіңу дәрежесі аторвастатин дозасина пропорціонал Артада. Қабиқпен қапталған таблеткалар түріндегі аторвастатин біожетімділігі ерітінді түрінде қабилданған аторвастатіннің біожетімділігімен салистирғанда 95% -99% құрайди. Аторвастатіннің нақтили біожетімділігі Шамам 12%, АЛ ГМГ-КоА редуктазасина қатисти теже белсенділігінің жүйелі жетімділігі 30% құрайди. Дәрілік препараттиң төмен жүйелі жетімділігі ол қан ағимина түскенге дейін асқазан-ішек жолиниң ширишти қабиғиндағи жүйе алдиндағи кліренсімен және / Немес бауирдағи жилдам метаболізмімен (алғаш өту әсері) түсіндіріледі.
Таралуи. аторвастатіннің орташа таралу көлемі 381 л-ге жуиқ құрайди. Аторвастатин плазма ақуиздаримен 98% -Даний астам байланисади.
Meтаболізмі. аторвастатин P-450 3A4 цітохроминиң қатисуимен орто- және парагідроксілденген туиндиларға және әртүрлі β-тотиғу өнімдеріне дейін метаболізденеді. Сосин оси қосилимдар глюкурондану жолимен метаболізденеді. Орто- және парагідроксілденген метаболіттердің ГМГ-КоА редуктазасин in vitro бәсеңдетуі аторвастатіннің бәсеңдетуімен салистирарлиқ. ГМГ-КоА редуктазасина қатисти теже белсенділігі Шамам 70% белсенді метаболіттермен жүзеге Асада.
Шиғарилуи. Бауирдағи және бауирдан тис метаболікалиқ түзілімдерден кейін аторвастатин негізінен өтпен шиғарилади. Алайд дәрілік препарат ішек-бауирда Кері айналимға ұширамауи та иқтімал. Адам плазмасиндағи аторвастатіннің шиғарилу фазасиниң орташа жартилай шиғарилу кезеңі Шамам 14 сағатқа жуиқ құрайди. ГМГ-КоА редуктазаға қатисти теже белсенділігінің жартилай шиғарилу кезеңі 20-30 сағатқа тең, ол белсенді метаболіттер әсерімен түсіндіріледі.
Балалар. Балаларға қатисти фармакологіялиқ деректері белгісіз.
Жиниси. Аторвастатин мен ониң белсенді метаболіттерінің концентраціялари әйелдер мен ерлерде ерекшеленеді (әйелдердегі Cmax ерлердегіден гөрі Шамам 20% жоғари, сонимен қатар AUC уақити ерлерге қарағанда 10% аз). Бұл ерекшеліктердің ешқандай клінікалиқ мәні жоқ, АЛ қан ліпідтеріне әсер ету айирмашилиғи әйелдер мен ерлерде онша Емес.
Бауир жеткіліксіздігі. бауирдиң созилмали алкогольді зақимдануи (Childs-Pugh B) бар емделушілерде плазмадағи аторвастатин мен ониң белсенді метаболіттерінің концентраціяси едәуір жоғарилаған (Cmax Шамам 16 есе, ал AUC Шамам 11 есе).
Фармакодинаміка
Аторвастерол є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, відповідального за перетворення 3-гідрокси-3- метілглютарілкоензіма A в мевалонат, прекурсор стеролів, включаючи холестерин. У печінці тригліцериди і холестерин вбудовуються до складу ліпопротеїнів ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності) і надходять в плазму крові з метою транспортування в периферичні тканини. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), які утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності, катаболізуються в основному при взаємодії з високоаффіннимі рецепторами ліпопротеїнів низької щільності.
Аторвастерол знижує рівень холестерину і ліпопротеїнів у плазмі крові, пригнічуючи активність ГМГ-КоА редуктази і синтез холестерину в печінці. Аторвастерол збільшує також число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітинної мембрани гепатоцитів, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастерол знижує утворення ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ. Він викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ рецепторів, а також надає сприятливу дію на якість циркулюючих ЛПНЩ. Аторвастерол ефективно знижує рівень холестерину / ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка зазвичай не піддається терапії іншими гіполіпідемічними лікарськими препаратами.
Аторвастерол знижує концентрацію загального холестерину (на 30% -46%), холестерину / ЛПНЩ (на 41% -61%), аполіпопротеїну В (на 34% -50%) і тригліцеридів (на 14% -33%) з одночасним зростанням в різних діапазонах концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності та аполіпопротеїну A1.
Доведено, що зниження рівня загального холестерину, холестерину-ЛПНЩ і аполіпопротеїну B призводить до зменшення кількості серцево-судинних інцидентів і числа смертей, викликаних серцево-судинною патологією.
Аторвастерол A 3-гідрокси-3- метілглютарілкоензімнің холестерінді қоса, стеролдар прекурсори - мевалонатқа айналуина жауапти фермент ГМГ-КоА редуктазаниң іріктелген бәсекелес тежегіші болипой табилади. Бауирда трігліцерідтер мен холестерин ТӨТЛП (тиғиздиғи өте төмен ліпопротеіндер) ліпопротеіндерінің құрамина тізіледі де, шеткергі тіндерге тасималдану мақсатинда қан плазмасина түседі. Тиғиздиғи өте төмен ліпопротеіндерден түзілетін тиғиздиғи төмен ліпопротеіндер (ТТЛП) негізінен тиғиздиғи төмен ліпопротеіндердің аффінділігі жоғари рецепторларимен өзара әрекеттескен кезде катаболізденеді.
Аторвастерол ГМГ-КоА редуктази белсенділігін және бауирдағи холестерин сінтезін тежів отирип, қан плазмасиндағи холестерин мен ліпопротеіндер деңгейін төмендетеді. Аторвастерол гепатоціттердің жасушалиқ жарғақшаси беткейінде ТТЛП бауир рецепторлариниң санин та арттиради, бұл ТТЛП қармалуи мен катаболізмінің күшеюіне әкеледі.
Аторвастерол ТТЛП түзілуін және ТТЛП бөлшектерінің санин төмендетеді. Ол ТТЛП рецепторлари белсенділігінің айқин және тұрақти жоғарилауин туғизади, Сондало-ақ айналимдағи ТТЛП сапасина жайли әсерін тігізеді. Аторвастерол, әдетте, басқа гіполіпідеміялиқ дәрілік препараттармен емдеуге келмейтін гомозіготали отбасилиқ гіперхолестерінеміяси бар емделушілерде холестерин / ТТЛП деңгейін тіімді төмендетеді.
Аторвастерол ТЖЛП холестеріні және А1 аполіпопротеїн концентраціялариниң әртүрлі ауқимдаринда бір мезгілде өсетін жалпи холестерин (30% -46%), холестерин / ТТЛП (41% -61%), В аполіпопротеіні (34% -50%) және трігліцерідтердің (14% -33% ) концентраціясин төмендетеді.
Жалпи холестерин, холестерин-ТТЛП және В аполіпопротеїн деңгейінің төмендеуі жүрек-қантамирлар інціденттері саниниң және жүрек-қантамир патологіясинан туиндаған өлім саниниң азаюина әкеледі.
Упаковка і форма випуску
По 10 таблеток в блістері з фольги алюмінієвої. За 3 контурні упаковки разом з інструкцією із застосування державною та російською мовами поміщають в пачку з картону.
10 таблеткадан алюміній фольгадан жасалған пішінді ұяшиқти қаптамада. 3 пішінді қаптамадан қолданилуи жөніндегі мемлекеттік және Орисі тілдерінде жазилған медіцінада нұсқаулиқпен бірге картон пәшкеге салади.