В. Б. Бєлобородов
Російська медична академія післядипломної освіти, Москва
Клінічне значення важкого сепсису визначається його поширеністю і високою летальністю. Незважаючи на істотні досягнення в розвитку медичних технологій, зокрема, розширення діагностичних і терапевтичних можливостей, істотного зниження летальності не досягнуто. В значній мірі це пов'язано з недостатньою вивченістю механізмів імунологічних порушень, що виникають в процесі розвитку інфекції та поліорганної недостатності, і відсутністю ефективних методів їх корекції.
До теперішнього часу в якості імунної корекції в лікуванні сепсису клінічними дослідженнями доведена ефективність тільки замісної терапії імуноглобулінами (lg) для внутрішньовенного введення. Показано зниження летальності при застосуванні імуноглобулінів, що містять в своєму складі імуноглобуліни класів G, М і A (IgGMA), на відміну від імуноглобулінів класу G (IgG) і специфічних моноклональних антитіл проти фактора некрозу пухлин (ФНП-α) і розчинних рецепторів інтерлейкіну-1 (ІЛ-1). У сучасних рекомендаціях є показання тільки для IgGMA.
Клітинні пошкодження, пов'язані з медіаторами запалення
Близько 30 років тому були проведені перші експериментальні і клінічні дослідження, які показали ключову роль медіаторів у процесі розвитку сепсису. Грампозитивні і грамнегативні бактерії здатні бути причиною синтезу і виділення прозапальних медіаторів (в тому числі, цитокінів). Цитокіни відіграють найважливішу роль в розвитку сепсису і септичного шоку. Компонентами клітинної стінки, які сприяють утворенню цитокінів, є ліпополісахарид (ЛПС - грамнегативнібактерії), пептидогликан (грампозитивні і грамнегативні бактерії) і ліпотейхоевая кислота (грампозитивні бактерії). Крім того, грампозитивні бактерії здатні до секреції суперантігена - білкової субстанції, яка зв'язується безпосередньо з рецепторами головного комплексу гістосумісності і Т-рецепторами, що призводить до масивної продукції цитокінів.
У відповідь на захоплення і процес інгібування моноцитами / макрофагами і нейтрофілами компонентів клітинної стінки грамнегативних і грампозитивних бактерій відбувається виділення прозапальних цитокінів, які є відповідальними за виникнення симптомів інфекційного запалення і інтоксикації (температура, сонливість, анорексія; лейкоцитоз, лімфопенія, зсув лейкоцитарної формули вліво; поява білків гострої фази). Ключовим механізмом передачі сигналу від бактерій до макрофагів є т.зв. «Толл-побічні рецептори», розташовані на їх поверхні. В процесі передачі цього сигналу всередині макрофагів відбувається активація синтезу нових білків (прозапальних цитокінів), характер якого безпосередньо пов'язаний з генетичними особливостями індивіда і має певну індивідуальність.
На початкових етапах активації вродженого імунітету відбувається синтез невеликих пептидів (прозапальних цитокінів), які є активаторами багатьох типів клітин: від імунних ефекторних клітин до клітин гладкої мускулатури судин і клітин паренхіми різних органів.
Деякі цитокіни (фактор некрозу пухлин - ФНП-α і інтерлейкін-1 - ІЛ-1) самі є стимуляторами виділення інших цитокінів. ФНО-α і ІЛ-1 сприяють обмеженню поширення інфекції, однак у випадку її генералізації їх ефект може ставати негативним.
Рівень іншого прозапальних цитокінів (ІЛ-6) корелює з результатом генералізованої інфекції. Високий рівень ІЛ-6 зв'язаний з високою летальністю, проте до теперішнього часу не ясно, чи приймає він участь в танатогенезі?
ІЛ-8 є важливим регулятором функції нейтрофілів, синтезується і виділяється в процесі розвитку сепсису. Його активацію пов'язують з ураженням легень і дисфункцією інших органів.
Деякі хемокіни (хемоаттрактантний білок-1 моноцитів) регулюють процес міграції лейкоцитів. Менш важливу роль в процесі генералізованого запалення грають інші цитокіни (ІЛ-10, ІЛ-12, фактор інгібування міграції макрофагів, гранулоціт-колоніестімулірущій фактор).
Активація системи комплементу відповідальна за кліренс збудників. В умовах високої концентрації циркулюючої ЛПС в крові і зв'язування його компонента - липида А з ендотелієм судин, на поверхні ендотелію формується безліч мембранатакующіх комплексів комплементу (МАК). Це призводить до утворення пір на поверхні ендотеліальних клітин і їх пошкодження. Одночасне ураження великих полів ендотеліальних клітин призводить до утворення тромбів на їх поверхні і порушення трансмембранного обміну, що є причиною зниження або припинення доставки кисню і нутрієнтів клітинам органів, кровозабезпечується цими судинами. Іншою стороною активації системи комплементу є виділення брадикініну, який бере участь в індукції виділення оксиду азоту. Останній грає найважливішу роль в гемодинамічних порушеннях, характерних для септичного шоку, які спочатку мають гипердинамический характер.
Нейтрофіли при сепсисі є найважливішою системою, яка обмежує поширення збудників інфекції в органах і тканинах. Їх роль полягає в пошуку і руйнуванні живих збудників з допомогою механізму фагоцитозу. З іншого боку, переварені і викинуті в навколишнє середовище фрагменти бактерій є, по своїй суті, додатковим навантаженням, тому що являють собою ліпополісахариди, ліпотейхоевая кислоти і пептидогликан, які сприяють подальшій активації макрофагів і посилення генералізованого запалення, сприяють пошкодження тканин і органної дисфункції.
Крім того, при сепсисі відбувається виділення інших біологічно активних речовин: ліпідних медіаторів (ейкозаноїдів), фактора активації тромбоцитів, фосфоліпази А2, проте їх роль в патогенезі сепсису залишається недостатньо встановленої.
Тканинні пошкодження в результаті активації системи згортання
Дисбаланс гомеостатических механізмів в результаті генералізованого запалення призводить до дисемінованого внутрішньосудинного згортання і виникнення тромбів в мікросудинах, що є причиною органної дисфункції, поліорганної недостатності і загибелі пацієнтів. Активатори запалення здатні приводити до прямого пошкодження судинного ендотелію і виділення з ендотеліальних клітин тканинного фактора, який запускає коагуляційний каскад і підсилює продукцію тромбіну, який перетворює розчинний фібриноген у фібрин, який разом з агрегованими тромбоцитами утворюють внутрішньосудинні тромби.
Прозапальні цитокіни (ІЛ-1, ФНП-α) активують тканинної фактор і запускають процес коагуляції. Цей феномен при сепсисі підтверджується наявністю високого рівня комлексов тромбін-антитромбін, наявністю D-димерів в плазмі, що вказує на активацію системи згортання і фібринолізу. Поява тканинного активатора плазміногену призводить до перетворення плазміногену в плазмін, який є потужним фібринолітики.
Ендотоксин збільшує активність інгібіторів фібринолізу за рахунок активатора інгібітора плазміногену-1 і інгібітора фібринолізу активованого тромбіном. Рівень протеїну С і ендогенно активованого протеїну С при сепсисі знижується. Ендогенний активований протеїн С є потужним протеолітичним інгібітором коагуляції. Тромбін за допомогою тромбомодулина активує протеїн С, який працює в якості антітромболітіка в мікросудинах. Ендогенний активований протеїн С підвищує фібриноліз, нейтралізуючи активатор інгібітору плазміногену-1 і посилюючи лізис згустків. Дисбаланс між запаленням, коагуляцією і фибринолизом призводить до поширеної коагулопатии, тромбозу в мікросудинної ложе і придушення фібринолізу - основних причин, що призводить до поліорганної дисфункції і загибелі пацієнтів.
Тканинні пошкодження в результаті інших причин
Дуже важко уявити сукупність причин тканинних ушкоджень у конкретного пацієнта в певний момент перебігу сепсису. Синдром поліорганної недостатності пов'язаний з поширеним ураженням ендотеліальних і паренхіматозних клітин. Порушення мікроциркуляції і великі тромбози на поверхні пошкодженого ендотелію порушують доставку кисню і метаболітів, створюючи умови для формування органної дисфункції. Виділення атомарного кисню, літичних ферментів, вазоактивних речовин (оксид азоту) і факторів росту ендотеліальних клітин створюють умови для формування мікроциркуляторних ушкоджень і порушення нормальної циркуляції еритроцитів.
Ендотоксин, ФНП-α і оксид азоту можуть володіти прямим цітоксіческім ефектом, бути причиною пошкодження транспорту електронів в мітохондріях і порушеннях енергетичного метаболізму. Цей процес називають цитопатическим або гістотоксичної аноксією, коли навіть при наявності кисню порушується його утилізація.
Апоптоз (програмована клітинна смерть) є важливим механізмом нормальної елімінації клітин, що мають функціональні порушення. Прозапальні цитокіни здатні гальмувати апоптоз активованих макрофагів і нейтрофілів. Однак в інших тканинах, таких як епітелій кишечника, процеси апоптозу можуть посилюватися. Тому порушення регуляції апоптозу розглядаються як важливий механізм тканинних ушкоджень у пацієнтів з сепсисом.
Укладаючи частина даної роботи, присвячену патогенезу і танатогенезі важкого сепсису і септичного шоку, необхідно відзначити многофакторность процесів, їх різноспрямованість в часі і відсутність одного найважливішого або обмеженої кількості найбільш важливих факторів, які б визначали перебіг процесу. Тому, навіть теоретично, важко уявити, що застосування тільки одного, навіть дуже потужного з точки зору патогенезу сепсису, препарату, на будь-якому етапі лікування сепсису можна повернутися до «початкової точки» і, як би почати лікування спочатку і отримати сприятливий результат.
Клінічні рекомендації по імунотерапії сепсису
Обгрунтованість клінічних рекомендацій.
Відразу необхідно зазначити, що методичний рівень досліджень за останні 20 років зазнав істотних змін, зокрема, з впровадженням концепції «доказової медицини». Тому більш точно можна визначити, що дослідження, проведені 20 років тому, можуть не повністю відповідати сучасним критеріям, що не применшує важливості результатів, отриманих при їх проведенні точно так же, як не можна применшувати результатів рентгенологічного дослідження після впровадження комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії.
Дослідження, включені в метааналіз, володіли достовірною гетерогенність (χ 2 = 0,009), що підтверджувалося рівнем L² (53,8%). При оцінці тільки досліджень високої якості, відношення ризиків летальності склало 0,96 (95% confidence interval 0,71-1,3; р = 0,78), тобто відсутнє достовірне зниження летальності.
При графічному порівнянні результатів досліджень була виявлена асиметрія показників, зазвичай така асиметрія не буває пов'язаною з однією причиною [3]. Її причинами можуть бути гетерогенність і невелика кількість пацієнтів, включених в дослідження. Є підтвердження того, що в більшості випадків дослідження, включені в метааналіз, мають певну гетерогенність [4]. Гетерогенність даного дослідження була підтверджена статистично за допомогою дослідження L² Це свідчить про те, що реальний вплив ІГВВ на летальність може бути різним у різних популяціях пацієнтів з різними джерелами інфекції, різними збудниками або різним ступенем імунних порушень. Крім того, свій внесок в гетерогенність можуть вносити відмінності у визначенні важкого сепсису. Ризик летального результату, пов'язаний з хронічною патологією, також може надавати ефект і модифікувати результати лікування, однак провести точну оцінку таких впливів дуже складно [5].
Публікація рекомендацій по лікуванню важкого сепсису і септичного шоку, заснованих на принципах доказової медицини, різко підвищила інтерес до доказів високого рівня, одним з яких є метааналіз [19-21]. Широко відомі рекомендації включають розділи, що стосуються застосування кортикостероїдів, інсуліну, ранньої цілеспрямованої терапії, активованого протеїну С на підставі результатів одноразово проведених досліджень [22-25]. ІГВВ мають схожий, якщо не сказати, більш високим ефектом щодо результату важкого сепсису і септичного шоку, десятиліттями доведено безпеку їх застосування при різних захворюваннях [26]. Сьогодні виглядає аномальним, що в широко поширених міжнародних рекомендаціях недостатньо обговорюється застосування ІГВВ, тому вони рідко включаються в національні рекомендації і, отже, застосовується в багатьох країнах для лікування пацієнтів з важким сепсисом і септичним шоком [19, 26].
Метааналіз сам по собі не спрямований на оцінку якості РСІ. Поява інформації про складнощі, які зазнали дослідники при проведенні методично нескладних досліджень (SAFE і CRASH), присвячених важливим проблемам інтенсивної терапії, стає зрозумілим, що і метааналіз може не дати надійних рекомендацій [27-30]. Для остаточного рішення про ефективність ІГВВ в лікуванні сепсису і септичного шоку було б добре мати результати статистично потужного, добре спланованого прозорого клінічного дослідження у дорослих.
Таким чином, метааналіз виявив загальне зниження летальності при застосуванні ІГВВ в якості додаткового методу лікування важкого сепсису і септичного шоку у дорослих. Однак з огляду на певній гетерогенності включених в нього досліджень не отримано статистичного підтвердження зниження летальності в підгрупі досліджень високої якості. Ефективність ІГВВ істотно підвищувалася при збільшенні дози препарату (> 1 г / кг) і при порівнянні препарату з плацебо.
висновок
Одним з універсальних підходів до лікування пацієнтів з сепсисом є тимчасова компенсація недостатності органів, яка досягається різними методами (інфузійна терапія, інотропов, штучна вентиляція легенів, гемодіаліз або продовжена гемофільтрація). У цьому ряду певний рівень компенсації недостатності імунної системи може бути досягнутий за допомогою внутрішньовенного введення нативних препаратів плазми крові, якими є імуноглобуліни. Ступінь доказовості клінічних досліджень залежить від рівня розвитку медицини. В даний час концепція «доказової медицини» або «медицини, заснованої на доказах» є загальноприйнятим інструментом для вибору оптимальних терапевтичних рішень.
Однак методи отримання доказів далекі від досконалості. Неможливо стати на формальну точку зору і застосовувати в інтенсивній терапії тільки ті препарати і методи, які мають високу доказову базу, тому що таких дотепер вкрай недостатньо.
Здавалося, що поява методики РСІ дозволить швидко вирішити всі проблеми, проте складність їх проведення, величезні витрати і непередбачувані результати, на які виявляється многофакторное вплив, відкладають на відому перспективу прийняття оптимальних клінічних рішень, отриманих за допомогою методів «доказової медицини».
Застосування ІГВВ для лікування важких інфекцій має довгу історію. Завдання технології отримання іммуноглобулінових препаратів на перших етапах вимагали отримання очищених концентрованих IgG. Необхідність лікування сепсису патогенетично диктує необхідність застосування комплексу імуноглобулінів основних класів (IgGAM). Серія метааналізу, в які включали різні дослідження, в цілому показала одну важливу тенденцію: зниження летальності пацієнтів, які отримали поліклональні ІГВВ (IgGAM). З патогенетичної точки зору дуже важливим є їх своєчасне застосування: на фазі появи перших симптомів ураження органів, тому що крім зв'язування мікробів і їх токсинів імуноглобуліни мають важливу функцію корекції ендотеліальних поразок. Їх пізніше застосування (на етапі розгорнутої поліорганної недостатності) в якості «терапії відчаю» є патогенетично і економічно необгрунтованим заходом і, швидше за все, не буде ефективним.