Імуноглобуліни-це продукти диференційованих В-клітин, які здійснюють гуморальну ланку імунної відповіді. Їх першочергові функції полягають у приєднанні до антигену (токсину, мікроби, паразита або іншому чужорідного речовини) і інактивації або видаленні його з організму. Структурні основи функцій молекул імуноглобулінів і організації іммуноглобулінових генів дали можливість по-новому поглянути на роль антитіл в нормальному протективном імунітеті, при опосередкування іммунозавісімих ушкоджень імунними комплексами і утворення аутоантитіл проти детермінант господаря.
Базисна структура всіх нммуноглобулінов включає дві важкі і дві легкі ланцюги (рис. 62-4). Ізотип імуноглобулінів визначається типом наявних важких і легких ланцюгів. IgG і IgA підрозділяються на субкласи (IgGI, IgG2, lgG3 і IgG4; IgAl і IgA2), що базується на існуванні специфічних антигенних детермінант у важких ланцюгах. Характеристики імуноглобулінів людини в загальному вигляді наведено в табл. 62-3. Чотири ланцюга з'єднані між собою ковалентними дисульфідними зв'язками. Кожна ланцюг включає в себе вариабельную (V) і константну (С) області (також звані доменами), що складаються з гомологічних одиниць довжиною в 110 амінокислот. У легких ланцюгів є одна вариабельная (VL) і одна константная (CL) області; у важких же ланцюгів - одна вариабельная область (VH) і три або чотири константні області (СН), що залежить від изотипа імуноглобуліну. Як випливає з назви, константні області побудовані з гомологічних послідовностей і мають одну і ту ж загальну структуру для всіх ланцюгів одного і того ж изотипа і субкласса. Константні області залучені в здійснення молекулами імуноглобулінів їх біологічних функцій. СН2 -домен IgG і СН4 -домен IgM беруть участь у фіксації компонентів комплементу, СН-область карбоксильного кінця молекули IgG, Fc-фрагмент (див. Рис. 62-4), приєднується до поверхневих Fc-рецепторів макрофагів, БГЛ, В-клітин , нейтрофілів і еозинофілів.
Таблиця 62-2. Медіатори, що звільняються із стовбурових клітин і базофілів
Скорочення гладких м'язів, підвищена проникність судин
Повільно реагує субстанція анафілаксії (SRSA) лейкотриен D4
Скорочення гладких м'язів
Еозинофільний хемотаксичний фактор анафілаксії (ECF-A)
Активація тромбоцитів до секреції серотоніну і інших медіаторів
Нейтрофільний хемотаксичний фактор (NCF)
Лейкотаксіческая активність (лейкотриен В 4)
Базофільний калликреин анафілаксії (ВК-А)
Розщеплення кининогена для освіти брадикініну
Таблиця 62-3. Характеристики імуноглобулінів людини
Середній рівень в сироватці у дорослих. (М г / дл)
Період напіврозпаду (дні)
Приєднання до клітин через Fc-фрагмент
Інші біологічні властивості
IgGI, IgG2, IgG3 -так; lgG4 - немає
IgGI, IgG2, IgG3 - так; lgG4 - немає
Макрофаги, нейтрофіли, еозинофіли, великі гранулярні лімфоцити
Перехід через плаценту
Первинна імунна відповідь, ревматоїдний фактор
160000 (385 000) 2
Антитіла в секретах слизових оболонок
Первинна поверхнева молекула лімфоцитів
Гладкі клітини, базофіли
Опосередковує анафілаксію, алергію
IgM знаходиться в циркуляції у вигляді пентамерной молекули. 2 Секреторний IgA є димером.
З: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. - In: Fiindumental
Мал. 62-4. Схематична структура молекули імуноглобуліну G (IgG)
Антітелосвязивающая область (Fab) молекули представлена варіабельними областями (VL і VH) з розташованими в них гіперваріабельнимн ділянками з надмірно високим різноманітністю послідовностей, завдяки чому антигензв'язуючих ділянку є унікальним для кожної іммуноглобуліновой молекули. Ідіотипів-це специфічний регіон Fab-частина молекули імуноглобуліну, до якого відбувається приєднання антигену. Антитіла проти идиопатического ділянки антитільний молекули називаються антіідіотіпіческіх. При утворень антіідіотіпіческіх антитіл in vivo протягом розвитку нормального По-клітинної імунної відповіді може генеруватися негативний (або вимикає) сигнал, що змушує В-клітини припиняти їхню продукцію (див. Нижче).
IgG складають близько 75% всіх імуноглобулінів сироватки. Чотири IgG-субкласса нумеруються залежно від їх змісту в сироватці: IgG1 виявляється в найбільших кількостях, a IgG4 - в найменших. Клінічна значимість різних субклассов IgG складається в їх різній здатності приєднуватися до макрофагальним і нейтрофільним рецепторам і активувати комплемент (табл. 62-3). Як правило, IgG-антитіла виробляються після повторної зустрічі організму з антигеном (вторинна імунна відповідь). З усіх ізотипів імуноглобулінів тільки IgG здатний проходити через плаценту. У нормальних умовах IgM знаходиться в циркуляції у вигляді центамера (мол. М аса 950000), що складається з мономерів з мовляв. масою 160000, з'єднаних між собою так званими j-ланцюгами, неіммуноглобуліновимі молекулами з мовляв. масою 15000, які також впливають на полімеризацію молекул IgA. IgM - це перший імуноглобулін, що з'являється при імунній відповіді (первинний антитільний відповідь), і є початковим типом антитіл, що виробляються новонародженими. Мембранний IgM в мономерной формі також функціонує у вигляді головного рецептора для антигену на поверхні зрілої В-клітини. IgM - важливий компонент імунних комплексів при аутоімунних захворюваннях. Наприклад, IgM-антитіла проти IgG-молекул (ревматоїдні фактори) виявляються у високих титрах при ревматоїдному артриті, інших колагенових захворюваннях і деяких інфекційних хворобах (підгострий бактеріальний ендокардит). IgM-антитіла приєднують З 1-компонент комплементу через СН4-домен і, таким чином, представляють потужний активатор комплементу. IgA становлять лише 10-15% від загального вмісту сироваткових імуноглобулінів, проте це переважний клас імуноглобулінів в секретах екзокринних залоз (сльози, слина, носові секрети, рідина шлунково-кишкового тракту і жіноче молоко). Там він перебуває у вигляді секреторного IgA (sIgA), полімеру, що складається з двох IgA-мономерів, з'єднаних J-ланцюгом, і глікопротеїну, що позначається як секреторний компонент.
У сироватці з двох IgA-субклассов (IgAl і IgA2) виявляється в основному IgAl, а для секретів характерне переважання IgA2. IgA фіксує комплемент через альтернативний шлях і у людини має виражену противірусну активність, перешкоджаючи прикріпленню вірусу до епітеліальних клітин дихального і шлунково-кишкового трактів. IgD виявляється в сироватці в невеликій кількості (див. Табл. 62-3) і поряд з IgM є головним рецептором для антигену на поверхні В-клітин. Наявний в сироватці в дуже низьких концентраціях (див. Табл. 62-3) IgE представляється основним класом імуноглобулінів, який сприяє армуванню огрядних клітин і базофілів шляхом приєднання до цих клітин через IgE-Fc-область. Викликається антигеном перехресне зв'язування IgE-молекул на поверхні базофілів і тучних клітин призводить до звільнення медіаторів реакцій негайної гіперчутливості (табл. 62-2).
Так само як гени для Т-клітинного антігенспеціфіческую рецептора, важкі і легкі ланцюги імуноглобулінів кодуються багатьма генетичними елементами, які віддалені один від одного в зародковій ДНК, але збираються разом для створення одиничного активного гена в В-клітинах.
Побудова варіабельних областей легких ланцюгів (наприклад, легенів ланцюгів типу k) здійснюється за рахунок двох генів, які називаються Vk і Jk. Ці гени, хоча і розташовані на одній хромосомі, в зародковому стані знаходяться на значній відстані один від одного, проте в процесі дозрівання В-лімфоцитів здатні об'єднуватися за допомогою вирізання заважають послідовностей ДНК (перегрупування генів). Існує приблизно 300 Vk-генів і 5 Jk-генів, завдяки чому в результаті їх об'єднання утворюється 1500 різних комбінацій легких ланцюгів. Кількість генерованих легких ланцюгів типу k значно зростає при соматичних мутацій, що відбуваються всередині Vk- і Jk-генів, що створює умови для утворення величезного числа специфичностей з обмеженого набору зародкової генетичної інформації.
Складнішою в порівнянні з легкими ланцюгами є перегрупування генів важких ланцюгів. Як відомо, створення V Н -домен відбувається в результаті з'єднання трьох типів зародкових генів - VН. dh і jh. Як наслідок цього досягається значно більшу різноманітність в вариабельной області важких ланцюгів.
Мал. 62-5. Схематичне зображення клітинних взаємодій, залучених в генерацію клітинно-опосередкованого і гуморального імунітету [з W. N. Ке1ly et at. (Eds.)].