Гипоксические цитотоксини в лікуванні злоякісних пухлин
Досить оригінальним підходом для подолання негативного впливу гіпоксії є специфічне «мішенірованіе» гіпоксичних клітин біоредуктівнимі речовинами або засобами генної терапії.
Гипоксические цитотоксини. При вивченні проблеми гіпоксії, яка реально існує в пухлинної тканини, настільки негативно впливає на ефективність терапії і практично не може бути усунена, виникало питання: чи можна використовувати гіпоксію з терапевтичними цілями і, таким чином, перетворити негативний для терапії властивість пухлини в позитивне. Така ідея була висловлена понад 25 років тому A.J. Lin і співавт. припустити, що речовини на основі хінонову структури мітоміцину С можуть бути більш активними в гіпоксичних пухлинах. Було відомо, що мітоміцін З потребує метаболічному відновленні бензохінонового кільця для освіти цитотоксичних біфункціональних алкилірующих агентів, яке більш виражене в тканинах з низьким окислювально-відновним потенціалом (редокс-потенціалом), т. Е. В пухлини. Пропозиція стимулювало дослідження в області створення протипухлинних препаратів, які активуються в умовах внутрішньопухлинно гіпоксії, і дозволило сформулювати концепцію селективної загибелі гіпоксичних клітин в солідних пухлинах.
Біоредуктівние агенти являють собою речовини, які відновлюються «біологічними» ферментами до активних і токсичних метаболітів. Хімічна природа цих речовин така, що їх метаболізм найбільш активний під час відсутності кисню.
Існує три різних класу гіпоксія-специфічних цитотоксинов. які застосовуються в клініці або знаходяться в стадії предклініческіх випробувань: хінонову антибіотики, нітроімідазол і ді-N-оксиди бензотріазіна. Серед речовин класу хинонов є три агента, що представляють клінічний інтерес: мітоміцін С, порфіроміцін і субстанція Е09. Мітоміцин С, який можна розглядати як прототип біоредуктівних ліків, був впроваджений в клінічну практику в 1958 р і показав високу ефективність в поєднанні з іншими препаратами і опромінюванням при лікуванні хворих поряд злоякісних пухлин. Однак селективна токсичність мітоміцину С по відношенню до гипоксическим клітинам помірна. Більш перспективним в цьому відношенні порфіроміцін, що проходить доклінічні випробування, тоді як субстанція Е09 виявилася в клініці малоефективною.
Другий клас біоредуктівних агентів представлений нітро-імідазолу, перші з яких метронідазол і мізонідазол інтенсивно вивчалися в якості гіпоксичних радіосенсібілізаторов, знайшли застосування в клініці і стали основою створення нових препаратів подібного механізму дії.
До третього класу гіпоксія-селективних цитотоксинов відноситься препарат тірапазамін, який виявляє високу селективну цитотоксичность по відношенню до клітин, що знаходяться в умовах гіпоксії. Встановлено, що тірапазамін підсилює дію опромінення і цисплатину. Рандомізовані дослідження по II і III фазах клінічних випробувань показали, що тірапазамін при поєднанні з опроміненням та / або цисплатином покращує результати лікування хворих з пухлинами голови і шиї, недрібноклітинний рак легені відповідно. В даний час тірапазамін успішно проходить 3-ю фазу клінічних випробувань в поєднанні з цисплатином, будучи, таким чином, першим специфічним активуються гіпоксією препаратом, який впроваджений в клінічну практику.
Важливо відзначити, що специфічна загибель гіпоксичних клітин в пухлинах має більший терапевтичний потенціал, ніж оксигенований клітин або клітин, хімічно сенсибілізованих до опромінення або хіміотерапії, з двох причин: а) гіпоксичні цитотоксини специфічно вбивають ті клітини, які резистентні до радіації і хіміотерапії; б) випадкові флуктуації гострої гіпоксії, що виникають в пухлинах, створюють ситуацію, при якій гіпоксія може бути терапевтичним перевагою. Модельні дослідження показали, що якщо ги-поксіческій цитотоксин поєднувати з кожною дозою опромінення, загальна загибель клітин в гіпоксичних пухлинах може бути більше, ніж якби пухлина була добре оксигенированной. Рандомізовані клінічні дослідження дозволили встановити, що додавання мітоміцину С (біоредуктівного препарату) до опромінення призводило до явного підвищення ефективності лікування. У той же час той факт, що мітоміцін З давали тільки 2 рази під час курсу променевої терапії, робить малоймовірним обставина, що дія препарату було опосередковано флуктуірует гіпоксією. Проте отримані результати свідчать про перспективність застосування активованих гіпоксією агентів в поєднанні з опроміненням.
A.S. Lalani і співавт. представили дані про які активуються гіпоксією цитотоксин AQ4N, що є предлекарством, яке відновлюється при гіпоксії з утворенням активної форми. Біовосстановленний, таким чином, метаболіт AQ4 проявляє цитотоксичность по відношенню до багатьох клітинним лініях пухлин людини, включаючи карциному підшлункової залози. Введення AQ4N як моноагента значно затримує ріст пухлини і її прогресію, а також покращує виживаність, проявляючи ефективність, порівнянну з гемцитабином. Збільшення тривалості життя супроводжувалося зниженням частоти метастазування в печінку. Та обставина, що AQ4N швидко і селективно накопичується в пухлині і перетворюється в протипухлинний метаболіт AQ4 служить важливим доказом перспективності його застосування в комбінованій терапії раку підшлункової залози.
В роботі A.V. Patterson і співавт. представлені дані про дослідження нового активируемого гіпоксією препарату - 3,5-дінітробензамідазотістого іприту PR-104, який недавно почали відчувати в клініці. Цитотоксичність активногометаболіту PR-104A зростала від 10 до 100 разів при гіпоксичних умовах in vitro. Відновлення його в умовах гіпоксії до гідроксідаміна PR-104H призводило до селективного утворення перехресних зшивок ДНК. В результаті реакції PR-104H з іонами хлору утворювалися ліпофільні цитотоксические метаболіти, потенційно здатні виявляти «bystander» ефект. Поєднання PR-104 з гемцитабином або доцетакселом в дослідах з пухлинами підшлункової та передміхурової залоз відповідно продемонструвало виражений адитивний ефект.