Реєстраційний номер. П N015738 / 01-081209
Торгова назва препарату. Фемара ®
Міжнародна непатентована назва (МНН). летрозол (letrozole)
Лікарська форма. таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Склад. 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
Активна речовина. летрозол 2.5 мг;
Допоміжні речовини. лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, карбоксиметилкрохмаль натрію, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, барвник заліза оксид жовтий (17268), титану діоксид.
Опис. Круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями, темно-жовтого кольору таблетки. На одній стороні таблетки надруковано "FV", на іншій - "CG".
Фармакотерапевтична група. протипухлинний засіб, естрогенів синтезу інгібітор.
Код ATX L02BG04
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Летрозол надає антиестрогенна дію, селективно пригнічує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом Високоспецифічні конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як в периферичної, так і в пухлинної тканини.
У жінок в постменопаузальному періоді естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює синтезуються в надниркових залозах андрогени (в першу чергу, андростендіон і тестостерон) в естрон і естрадіол.
Щоденний прийом летрозолу в добової дозі 0.1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від вихідного змісту. Супресія синтезу естрогенів підтримується протягом усього періоду лікування.
При застосуванні Летротери в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів в наднирниках не спостерігається, тест з АКТГ не виявляються порушень синтезу альдостерону чи кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів не потрібно.
Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. На тлі прийому Летротери змін концентрацій лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів в плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів відзначено не було.
На тлі лікування Фемара слабо підвищується частота остеопорозу (6,9% в порівнянні з 5,5% на плацебо). Однак, частота переломів кісток у пацієнток, які отримують Фемара, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку,
Адьювантная терапія Фемара ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживаність без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин.
Продовжена адьювантная терапія Фемара знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірне перевагу по виживаності без ознак захворювання в групі Летротери зазначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування Фемара знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.
Фармакокінетика
Летрозол швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Прийом їжі незначною мірою зменшує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (Тmах) становить 1 годину при прийомі летрозола натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Cmах) становить 129 ± 20.3 нмоль / л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18.6 нмоль / л - при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою "концентрація-час" (AUC)) не змінюється.
Невеликі зміни в швидкості всмоктування розцінюються як не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.
Зв'язок летрозола з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої в плазмі крові. Уявний об'єм розподілу в рівноважному стані становить близько 1.87 ± 0.47 л / кг. Рівноважна концентрація досягається протягом. 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2.5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол в значній мірі піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 і CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового з'єднання.
Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, у меншій мірі - через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (T½) становить 48 год. Фармакокінетичніпараметри летрозола не залежить від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (Child-Pugh В) середні величини AUC хоча і вище на 37%, але залишаються в межах того діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки і важкими порушеннями її функції (Child-Pugh С) AUC збільшується на 95% і Т½ на 187%. Однак, з огляду на добру переносимість високих доз препарату (5-10 мг / добу) в цих випадках необхідності змінювати дозу летрозола немає.
Показання до застосування
- Ранні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок в постменопаузі, в якості ад'ювантної терапії.
- Ранні стадії раку молочної залози у жінок в постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовженої ад'ювантноїтерапії.
- Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок в постменопаузі (терапія першої лінії).
- Поширені форми раку молочної залози у жінок в постменопаузі (природної або викликаної штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.
- Підвищена чутливість до летрозолу або будь-якого іншого компоненту препарату.
- Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду.
- Вагітність, період годування груддю.
- Вік до 18 років.
Немає даних про застосування Летротери у пацієнток з кліренсом креатиніну менше 10 мл / хв.
Перед призначенням Летротери таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком і очікуваним ефектом лікування.
Побічна дія
Як правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і в основному пов'язані з придушенням синтезу естрогенів.
Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають "дуже часто" -> 10%, "часто" -> 1-10%, "іноді" -> 0.1% - <1%, "редко" ->0.01-0.1%, "дуже рідко" - <0.01%, включая отдельные сообщения.
З боку системи травлення. часто - нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді - болі в животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності «печінкових» ферментів; дуже рідко -гепатіт.
З боку нервової системи. часто -головний біль, запаморочення, депресія; іноді - тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу.
З боку органів кровотворення. іноді-лейкопенія.
З боку серцево-судинної системи. іноді - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко - емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт.
З боку дихальної системи. іноді - задишка, кашель.
З боку шкіри та шкірних придатків. часто - алопеція, підвищена пітливість, висипання на шкірі (включаючиеритематозні, макуло, везикулярну висип, псоріазоподібні висипання); іноді -шкірні свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (мультиформна еритема).
З боку скелетно-м'язової системи. дуже часто - артралгія; часто - міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, іноді - артрит.
З боку органів чуття. іноді -катаракта, подразнення очей, «затуманення» зору, порушення смакових відчуттів.
З боку сечовивідної системи. іноді - прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.
З боку репродуктивної системи. іноді - вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах.
Інші. дуже часто - приступообразні відчуття жару ( "припливи"), часто підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; іноді - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, болі в пухлинних вогнищах.
Передозування
Є окремі повідомлення про випадки передозування Летротери. Будь-які специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична і підтримуюча терапія. Летрозол виводиться з плазми за допомогою гемодіалізу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
При одночасному призначенні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущих взаємодій не спостерігається.
Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає.
Згідно з результатами досліджень in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 - CYP2A6 і CYP2C19 (останнього - помірно). При вирішенні питання про значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє суттєвої ролі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол в концентраціях, в 100 разів перевищують рівноважні значення в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 малоймовірні. Проте, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищеназваних ізоферментів і мають вузький терапевтичний індекс.
особливі вказівки
Пацієнтки з важкими порушеннями функції печінки повинні перебувати під постійним наглядом.
Під час терапії Фемара, враховуючи потенційну можливість настання вагітності, жінкам в періменопаузальном і ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузального гормонального рівня.
Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість і запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають концентрації уваги і швидких реакцій. У зв'язку з цим слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і механізмами.
Форма випуску
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг. По 10 таблеток в блістері. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.
Умови зберігання
У сухому місці при температурі не вище 30 ° С.
Зберігати в недоступному для дітей місці. Список Б.
Термін придатності
5 років.
Препарат не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.
Умови та термін зберігання
За рецептом.
Виробник
Новартіс Фарма АГ, Швейцарія, вироблено Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland