Основна мета замісної терапії панкреатичні ферменти-забезпечення достатньої активності ліпази в ДПК. Оскільки вплив соляної кислоти на панкреатичні ферменти призводить до руйнування до 90% їх кількості, шляхом подолання кислотного шлункового бар'єру було створення Галенічні форм Поліферментні препаратів в кислотоустойчивой оболонці, оскільки використання препарату, що має таку оболонку, збільшує всмоктування жирів в середньому на 20% в порівнянні з порівнянної дозою панкреатину без оболонки.
Якщо постпрандіальний рН в шлунку залежить як від івдівідуальних особливостей секреції, так і від кількості їжі та часу її знаходження в шлунку, то інтрадуоденального рН залежить від залишкової секреції бікарбонатів ГТЖ, секреції бікарбонатів тонкою кишкою, від розведення об'ємом, а також від кількості соляної і жовчних кислот. Використання кислотостійких форм панкреатичних ферментів ставить два істотних умови.
• інтрагастральний рН не повинен бути> 5, так як в цьому випадку ферменти будуть звільнятися від ентеросолюбільной оболонки вже в шлунку. Якщо це станеться, то частина ферментів буде необоротно зруйнована при реацідіфікаціі (у пацієнтів з порушеною моторної функцією). Внутріжелудочное вивільнення панкреатичних ферментів може зрушувати баланс захисту слизової оболонки шлунка в бік посилення чинників агресії, провокуючи виразкові ураження. Цей механізм часто реалізується у пацієнтів з дуоденогастрального рефлюксом, що є самостійним агресивним фактором за рахунок негативного впливу жовчних кислот, лизолицетина і фосфоліпаз на слизову шлунка.
• інтрадуоденального рН повинен бути не нижче 5,5 для адекватного вивільнення ферментів в ДПК.
Найважливіший фактор, що ускладнює проведення ефективної замісної ферментної терапії-асинхронний гастродуоденальний транспорт ферментних препаратів і харчової грудки. Це спостерігають при порушеннях пасажу (цукровий діабет, стеноз воротаря, стан після ваготомії, автономні нейропатії) і при застосуванні ферментних препаратів порівняно великого розміру. Галенічні форма препарату визначає ефективність лікування. Більшість ферментних препаратів випускають у вигляді драже або таблеток в кишково-розчинних оболонках, що захищає ферменти від вивільнення в шлунку і руйнування соляною кислотою шлункового соку.
Розмір більшості таблеток або драже становить 5 мм і більше. Відомо, що з шлунка одночасно з їжею можуть евакуюватися тверді частинки, діаметр яких становить не більше 2 мм при оптимальному розмірі 1,4 мм. Більші частинки, зокрема ферментні препарати в таблетках або драже, евакуюються в межпішеварітельний період, коли харчової химус відсутня в ДПК. В результаті препарати не змішуються з їжею і недостатньо активно беруть участь в процесах травлення. Якщо таблетка або драже тривалий час знаходяться в шлунку, ентеросолюбільную оболонка руйнується, а що знаходяться всередині ферменти інактивуються.
Один з варіантів можливого рішення цього завдання - поява на фармакологічному ринку препаратів, що містять кислотостійкі ферменти рослинного і грибкового походження, котрі мають потреби в кислотозахисним оболонці. Ефективність застосування кислотоустойчивой ліпази грибкового походження значно поступається препаратам панкреатину. Оскільки максимальне фізіологічне постпрандіальную надходження панкреатичної ліпази становить приблизно 140 000 ОД / год протягом 4 годин після їжі, а мальабсорбция не розвивається, якщо в ДПК потрапляє більше 5% від нормальної максимальної продукції ферменту, то для корекції стеатореї необхідно забезпечити надходження близько 28 000 ОД ліпази протягом 4 ч постпрандиального періоду.
Відповідно мінімальна ефективна разова доза для корекції стеатореї - прийом принаймні 5-8 драже або таблеток. При таких розрахунках, незважаючи на їх показовість, не враховується той факт, що більша частина застосовуваної ліпази може бути інактивована або не активована (у хворих з переважно вторинним механізмом панкреатичної недостатності). В цьому випадку слід говорити не про 5-8 таблетках, а скоріше про 20-30 таблетках на прийом їжі, що неможливо через психологічні причини.
Таким чином, стає зрозуміло, чому традиційно використовується менша кількість екзогенно прийнятих ферментів зменшує стеаторею, але не ліквідує її. Застосування ентеросолюбільную таблетованих Поліферментні препаратів панкреатину, особливо в традиційних дозах, і ферментних препаратів рослинного походження для лікування екзокринної недостатності ПЖ практично марно.
На додаток до кислотної інактивації панкреатичних ферментів була досліджена роль протеолітичних ферментів в інактивації ліпази. В експериментах in vitro було показано, що швидка інактивація ліпази різними панкреатическими препаратами назад корелює з активацією трипсину, а інгібування трипсину його інгібітором значно збільшує час функціонування ліпази.
Імовірно протеолитическая інактивація ліпази може бути відвернена при збільшенні співвідношення ліпаза / трипсин до фізіологічних рівнях і поліпшенням змішування панкреатину з білком, що містяться в їжі, що зв'язує трипсин, як в якості субстрату, так і за рахунок природних інгібіторів трипсину, в достатку містяться в їжі, особливо рослинної. У пацієнтів з алкогольним ХП співвідношення активності протеаз до ліпазі в дуоденальному соку висока зважаючи на значний превалювання трипсину і хімотрипсину в панкреатическом секреті.
Для забезпечення швидкого і гомогенного змішування ферментів з харчовим химусом, запобігання внутрижелудочной інактивації і адекватного пасажу зі шлунка в ДПК були створені ферментні препарати панкреатину нового покоління у вигляді мінімікросфер (креон), діаметр яких не перевищує 1 мм. Препарат покритий ентеросолюбільной оболонкою і поміщений в желатинові капсули. При попаданні в шлунок желатинові капсули швидко розчиняються, мікросфери або мікротаблеткі змішуються з їжею і поступово надходять в ДПК. При рН дуоденального вмісту> 5,5 оболонки розчиняються, ферменти починають діяти на великій поверхні.
Саме мікрокапсульовані і мікротаблетірованние препарати можна віднести до найсучасніших Поліферментні препаратів для замісної ферментної терапії. Ці препарати відповідають сучасним вимогам, сформульованим на підставі експериментальних, теоретичних, біохімічних і клінічних робіт.
• Препарат рівномірно і швидко перемішується з їжею.
• Пасаж ферментів відбувається одночасно з їжею через воротар в ДПК.
• Ферменти звільняються швидко і в верхніх відділах тонкої кишки.
• Жовчні кислоти в складі препарату відсутні.
• Препарат безпечний і не токсичний.
Таким чином, препаратом вибору при ХП з екзокринної недостатністю можна вважати креон. Широко використовується мезим-форте в дозі 3-6 таблеток на добу можна використовувати тільки для корекції дисфункції ПШ, що виникає при погрішності в харчуванні. Креон з активністю 25 000 і 40 000 ОД ліпази здатний повністю замінити екзокринну функцію ПЖ.
Побічні ефекти Поліферментні терапії виникають нечасто і зазвичай не бувають важкими. До рідкісних можливих побічних ефектів, що виникають при прийомі Поліферментні препаратів, відносять:
• хворобливі відчуття в ротовій порожнині;
• роздратування шкіри в перианальной області;
• дискомфорт у животі;
• гиперурикемию;
• алергічні реакції;
• порушення всмоктування фолієвої кислоти (утворення комплексів).
Найбільш важке ускладнення, що виникає при тривалому прийомі дуже високих доз Поліферментні препаратів - фіброз термінальної частини клубової кишки і правих відділів ободової кишки (фіброзна колонопатія).
Патогенез фіброзної колонопатії досі не відомий, але виникнення цього ускладнення однозначно пов'язане з тривалим прийомом високих доз Поліферментні препаратів, що перевищують 50 000 ОД ліпази на 1 кг / сут. Фіброзна колонопатія найбільш часто виражена метеоризмом і больовим абдомінальним синдромом, на рентгенограмах виявляють потовщення стінки кишечника і звуження просвіту кишки. При біопсії визначають виражене розростання в підслизовому шарі зрілої фіброзної тканини.
Прийнято вважати, що це ятрогенное ускладнення обумовлено кополимеру метакриловой кислоти, які є компонентами ентеросолюбільную оболонок більшості Поліферментні препаратів. Оскільки в Креон кишковорозчинна оболонка складається з гідроксипропілметилцелюлози, а не з кополімерів метакрилової кислоти, його прийом вважають безпечним.
Маев І.В. Кучерявий Ю.А.