Діуретики для лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН)
Діуретики найбільш часто застосовуються для лікування хворих із серцевою недостатністю як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами.
Діуретики (сечогінні) є засобами патогенетичної і симптоматичної терапії ХСН при надлишку рідини в організмі, що проявляється застійними явищами в легенях або периферичними набряками (рівень доказовості А).
Відомо, що вперше діуретики в формі препаратів неорганічної ртуті (каломель, ртуті хлорид) почав використовувати ще в XVI ст. Парацельс. Ці лікарські засоби застосовувалися аж до XIX ст. З 1920 р повсюдно стали застосовуватися органічні препарати ртуті (меркузал, новурит, промеран), вони широко використовувалися понад три десятиліття. Ці препарати викликали виразний клінічний ефект, посилюючи екскрецію натрію і діурез. В результаті поліпшувалося самопочуття хворих, а також знижувалися застійні явища в легенях і в великому колі - припинялися або зменшувалися серцева астма, задишка, асцит і периферичні набряки.
Однак у хворих з хронічною застійною серцевою недостатністю прогресувало збільшення порожнин серця. Загальна тривалість життя не підвищувалася. Крім того, нерідко виникали токсичні ефекти ртутних діуретиків.
Поява з другої половини XX ст. нових діуретиків різного механізму дії значно розширило можливості лікування хворих із серцевою недостатністю. Більшість сучасних діуретиків надають пряму дію на ниркові канальці, яке полягає в гальмуванні в них реабсорбції натрію і води. Збільшення діурезу супроводжується зменшенням внутрішньосудинного об'єму рідини і, як наслідок, зниженням припливу крові до серця (зменшенням переднавантаження), а також тиску в системних судинах і легеневих венах (зниженням посленагрузки).
В результаті цього накопичилася в тканинах набрякла рідина переходить в кров'яне русло (зменшуються набряки), а потім виділяється нирками з організму. У хворих з різко вираженою дилатацією порожнин шлуночків серця під впливом діуретиків зменшується обсяг камер серця. Внаслідок цього знижується ступінь відносної клапанної недостатності, зокрема регургітація крові через атриовентрикулярное отвір, що призводить до збільшення серцевого викиду.
Отже, діуретики. посилюють виведення надлишкової рідини з організму, зменшують масу циркулюючої крові, знижують перед- і посленагрузку, полегшують роботу серця і тому є найважливішим компонентом комплексного лікування хворих із серцевою недостатністю.
Діуретики класифікуються за рядом ознак: місця дії (точці прикладання), механізму і силі дії. Залежно від переважної локалізації дії в ниркових нефронах діуретики діляться наступним чином:
а) на рівні клубочків: ксантіновие похідні - амінофілін (еуфілін). В основі їх дії лежать поліпшення ниркової гемодинаміки і посилення клубочкової фільтрації, що залежать від пригнічення активності фосфодіестерази циклічного нуклеотиду;
б) на рівні проксимального відділу канальців: тіазидні діуретики, інгібітори карбоангідрази, осмотичні діуретики;
в) на рівні петлі Генле: фуросемід, етакринова кислота, буметанід;
г) на рівні дистального відділу канальців: антагоністи альдостерону, конкурентні і неконкурентні.
По механізму дії основні діуретики діляться на чотири групи:
1) салуретики,
2) калійзберігаючі,
3) осмотичні,
4) інгібітори карбоангідрази.
Найбільш представницька група салуретиків, первинною основою дії яких є виведення з сечею електролітів, натрію, тобто салуретичних ефект. Діуретична дія у цих препаратів, тобто виведення з організму рідини, є вторинним. До салуретиками відносяться тіазидні похідні, фуросемід, етакринова кислота і ін.
Відомо, що в проксимальних відділах ниркових канальців піддається реабсорбції більше 60% профільтрованого через клубочки натрію. Однак при зниженні реабсорбції натрію під впливом діуретичних засобів, що діють в цих відділах нефрона, через деякий час настає компенсаторне посилення реабсорбції натрію в висхідної частини петлі Генле, що призводить до зниження діуретичного ефекту таких препаратів. Цей механізм лежить в основі відомого явища, коли через кілька днів після постійного прийому подібних діуретиків їх діуретичну дію починає суще (ного знижуватися і поступово припиняється.
На рівні проксимального відділу канальців діють інгібітори карбоангідрази завдяки наявності у своїй хімічній структурі вакантної сульфонамідний групи. Інгібітори карбоангідрази гальмують не тільки реабсорбцію натрію, але також реабсорбцію хлоридів і фосфатів. При цьому вони дають досить помірний діуретичний ефект, так як викликають екскрецію з сечею тільки 3-5% профільтрованого натрію. Це обумовлено тим, що значна кількість натрію реабсорбується в більш дистальних відділах канальців. Крім того, діуретичний ефект інгібіторів карбоангідрази знижується за рахунок того, що вони зменшують швидкість клубочкової фільтрації.
Найбільш потужним діуретичним ефектом володіють діуретики. які діють на всьому протязі петлі Генле (петлеві діуретики), - фуросемід, етакринова кислота і ін.
Відомо, що в висхідному коліні петлі Генле реабсорбується приблизно 15-25% натрію, профільтрованого в просвіт канальців з провізорній сечі. На цьому рівні надають дію найбільш потужні натрийуретические препарати, різні за хімічною будовою з'єднання: похідні сульфонаміду - фуросемід, буметанід (обидва містять незаміщену сульфонамидную фупп) і похідне феноксіацетіловой кислоти - етакринова кислота. Всі ці препарати надають первинну інгібуючу дію на електронейтральний взаємопов'язаний транспорт іонів (двох позитивно і двох негативно заряджених) - одного натрію, одного калію і двох хлору.
Крім того, фуросемід. буметанід дають додатковий салуретичних ефект на рівні проксимальних відділів канальців, причому у фуросеміду він більш виражений, ніж у інгібіторів карбоангідрази. Петльові діуретики здатні викликати екскрецію з сечею більш ніж 15-20% профільтрованого з провізорній сечі натрію.
На початкову частину дистальних звивистих канальців. де реабсорбируется близько 5-8% профільтрованого натрію з провізорній сечі, впливають тіазидні і споріднені діуретики: хлоротіазид, гідрохлортіазид (гіпотіазид), індапамід та ін. Транспортний механізм в цій ділянці нефрона є електронейтральний, так як він включає спільний транспорт одного позитивного іона натрію і одного негативного іона хлору хлоротіазид і индапамид додатково діють також на рівні проксимального відділу ниркових канальців.
Калійзберігаючі діуретики функціонують на рівні дистальної частини звивистих канальців і кортикального відділу збірних трубок, де з провізорній сечі в обмін на іони калію і водню реабсорбируется близько 23% профільтрованого натрію. Ці діуретики, що діють на рівні кінцевої частини дистальнихвідділів канальців, володіють слабким натрійуретічеським ефектом і, отже, найменш вираженими диуретическими властивостями. Але зате вони менше виводять калій, тому і називаються калийсберегающими. До них відносяться конкурентні (спіронолактон) і неконкурентні антагоністи альдостерону (триамтерен, амілорид).
Спіронолактон є антагоністом минералокортикоида альдостерону і конкурує з останнім за місця зв'язування на рівні кінцевої частини дистального канальця. Амілорид надає основна дія на натрієві канали, пригнічуючи рух по ним натрію або викликаючи закриття цих каналів. Дія триамтерена, мабуть, подібна до дії амілориду.
Осмотичні діуретики добре фільтруються в ниркових клубочках, але погано реабсорбуються в канальцях. Створюючи підвищений осмотичний тиск і виділяючись канальцами, вони забезпечують діуретичний ефект. До осмотическим діуретиків відносяться сечовина, манітол.
За силою дії діуретики діляться на сильні, помірної дії і слабкі. До діуретиків сильного, дії відносяться переважно петльові (фуросемід, етакринова кислота, буметанід, торасемсід, буфенокс, клопамід).
Діуретиками помірної дії є більшість салуретиків (тіазидні та ін.). Їх частіше використовують як базисні при помірній ХСН.
Слабкі діуретики - в основному калійзберігаючі (конкурентні і неконкурентні антагоністи альдостерону) і інгібітори карбоангідрази. Вони рідко використовуються в якості засобів для базисної монотерапії (початкові прояви серцевої недостатності). Ці препарати застосовуються, як правило, в поєднанні з іншими діуретиками, особливо при тривалому лікуванні, щоб уникнути гіпокаліємії, вторинного альдостеронизма (антагоністи альдостерону) або розвитку алкалозу (інгібітори карбоангідрази).