Анемії, пов'язані з порушенням синтезу порфіринів
Анемії, пов'язані з порушенням синтезу порфіринів відноситься до групи анемій, обумовлених недостатністю еритропоезу.
Порфірини використовуються при синтезі гема. Вони синтезуються у всіх клітинах організму, але основна маса - в ядерних клітинах еритроїдного паростка кісткового мозку. Гем також синтезується в м'язах для освіти міоглобіну, який зв'язує кисень і виконує роль додаткового його джерела при гіпоксії. Синтез порфиринов відбувається і в клітинах печінки, він необхідний для утворення каталази, пероксидази, цитохромів, що беруть участь в електронному транспорті при енергоутворення в клітинах. Печінка - орган з найбільш вираженою гем-продукує функцією. Гем - це тетрапірроловое ядро (протопорфирин), що містить залізо (рис. 25).
Гем однаковий для всіх видів гемоглобіну, останні різняться між собою структурою глобіну. Гем вкрай нестійкий і легко перетворюється в гематин з окисленням Fе +2 в Fе +3 і приєднанням до останнього ОН -. Він також легко перетворюється в гемін, який замість ОН - містить хлор. Гем має здатність вступати в оборотну комбінацію з киснем. При зв'язуванні кисню залізо має бути в активній двухвалентной формі. Основні етапи синтезу тема показані на рис. 26. Кожен етап контролюється специфічним ферментом.
Починається синтез тема в мітохондріях з приєднання сукцинил-коферменту-А (СоА) до гліцину, в результаті чого утворюється δ-амінолевулінова кислота (АЛК). Цей процес йде за участю ферменту АЛК-синтетази, як кофермент якого виступає пиридоксаль-5-фосфат (похідне вітаміну В6). Активність ферменту може бути пригнічена хімічними речовинами, зокрема свинцем, алкоголем, знижена глюкозою або гемом. Вважається, що АЛК-сітетаза обмежує швидкість біосинтезу тема в печінці. При конденсації двох молекул 5-АЛК утворюється порфобилиноген (ПБГ). Ця реакція каталізується дегідрази АЛК, активність якої знижується під дією свинцю та геміну. При конденсації чотирьох молекул ПБГ синтезується уропорфіріноген (ОРО). У цьому процесі беруть участь 2 ферменту: уропорфіріноген-III-синтетаза і порфобилиноген-дезамінази. З ОРО утворюється копропорфіріноген III, синтез якого каталізується ферментом УРО-декарбоксилази. Копропорфіріноген III під дією копропорфіріноген-III-оксидази перетворюється в протопорфіріногена IX. Наступний етап біосинтезу тема - перетворення протопорфіріногена IX в протопорфирин IX - здійснюється ферментом протопорфіріногеноксідазой. Закінчується синтез порфіринів включенням двовалентного заліза в протопорфирин IX. Процес каталізується мітохондріальних ферментом феррохелатазой (гемсінтетази), в результаті чого утворюється гем. Ланцюг реакцій синтезу порфіринів регулюється механізмом зворотного зв'язку, де кінцевий продукт гем регулює синтез АЛК на рівні транскрипції і трансляції в клітинах печінки. Біосинтез порфіринів здійснюється в ерітрокаріоцітах кісткового мозку і гепатоцитах. Основна частина порфиринов, синтезованих в кістковому мозку, йде для утворення гемоглобіну.
В результаті дефіциту одного з ферментів синтезу тема розвивається порфірія. При порфірії через порушення синтезу тема знімається механізм зворотного зв'язку, припиняється інгібування швидкість-лімітує ферменту АЛК-синтетази, тому при легких формах порфіі вдається підтримувати адекватний синтез тема (анемія не розвивається), а відбувається накопичення проміжних продуктів.
АЛК, ПБГ і уропорфіріноген - водорозчинні, тому при накопиченні виводяться із сечею (рис. 27), при цьому сеча набуває темно-червоний відтінок. Копропорфірін і протопорфирин не розчинні у воді, вони виводяться з жовчю і визначаються в калі.
Синтез порфиринов відбувається у вигляді двох ізомерів III і I. III ізомер порфиринов використовується для синтезу тема. При порушенні цього шляху ізомер I синтезується в більшій кількості, ніж в нормі. Еритроцити, що містять гемоглобін з изомером I, мають меншу тривалість життя і швидко руйнуються в селезінці (хвороба Гюнтера або вроджена ерітропоетіческая порфірія).
Анемії при порушеннях обміну порфіринів
Лабораторні дослідження виявляють високу концентрацію заліза і феритину в сироватці крові і підвищений насичення трансферину залізом. У кістковому мозку відзначається гіперплазія еритроїдних клітин. Забарвлення на залізо виявляє патогномонічні зміни, зумовлені накопиченням неутилізованого заліза в мітохондріях ерітрокаріоцітов - кільцеподібні сидеробласти.
В кістковому мозку - гіперплазія червоного паростка, збільшено відсоток базофільних, поліхроматофільних і знижена кількість оксифільних ерітрокаріоцітов, багато кільцеподібних сидеробластов (рис. 28). Для цієї анемії характерні ознаки неефективного еритропоезу, який визначається як анемія з відносною або абсолютною ретикулоцитопенією.
Придбані анемії обумовлені порушенням синтезу порфіринів, що виникають частіше при отруєнні свинцем або дефіциті вітаміну В6.