Одними з перших в якості протипухлинних засобів стали застосовувати похідні біс- (бета-хлоретил) аміну.
Приводом до використання цих сполук послужили дані, отримані в 40-х роках XX ст. під час другої світової війни, коли детально вивчався вплив на організм бойових отруйних речовин: іприту (або біс-бета-хлоретілсульфіда) і азотистого іприту (або тріхлоретіламіна). Вже раніше, в 1919 р встановили, що азотистий іприт викликає виражену лейкопенію і аплазию кісткового мозку. Подальші дослідження показали, що азотистий іприт надає специфічне цитотоксичну вплив на лімфоїдні тканини і має протипухлинну активність при лімфосаркомі у мишей. Клінічні випробування тріхлоретіламіна були розпочаті в 1942 р що стало початком ери сучасної хіміотерапії пухлин.
В даний час в медичній практиці використовуються менш токсичні похідні біс- (бета-хлоретил) аміну (сарколізін, хлорамбуцил, циклофосфамід, ембіхін і ін.). Слідом за біс (бета-хлоретил) амінами були отримані цитостатичні алкілуючі з'єднання інших хімічних груп: етиленіміну і етілендіаміни (тіофосфамід), алкілірованние сульфонати, похідні метансульфонової кислоти (бусульфан), діазоаміносполуки, препарати платини, нітрозосечовини (ломустин, кармустин, фотемустин, Нітрозометілмочевіна ) та ін.
В основі механізму дії алкилирующих речовин лежить освіту в нейтральних або лужних розчинах високореактивних четвертинних амонієвих (або їм подібних) катіонів, що утворюють ковалентні зв'язки з нуклеофільними сполуками, в т.ч. з такими біологічно важливими групами, як фосфатні, амінні, сульфгідрильні, імідазольного і ін. Цитотоксичне дію алкилирующих сполук обумовлено, в першу чергу, алкилированием структурних елементів ДНК (пуринів, піримідинів) і РНК (в меншій мірі), в результаті чого порушується стабільність, в'язкість, цілісність ниток ДНК і РНК, життєдіяльність клітин, блокується участь різних груп в метаболічних реакціях, порушується мітотичний поділ і реплікація клітин. Клітини при впливі алкилірующих з'єднань зупиняються в G1 фазі і не входять в S-фазу. Високою чутливістю до цих речовин мають ядра клітин гіперплазованих (пухлинних) тканин та лімфоїдної тканини.
Велика частина хлоретіламінов застосовується при гемобластозах (лімфогранулематоз, лімфо і ретикулосаркома, хронічна лейкемія). Одним з перших препаратів цієї групи, синтезованих на зорі хіміотерапії, є сарколізін, який активно використовувався в 60-х роках минулого століття при метастатичної семіноме, саркомі Юінга, мієломної хвороби, лімфо і ретікулосаркоми. В даний час з групи хлоретіламінов найбільш широко застосовуються циклофосфамід і ифосфамид. Ці лікарські засоби знайшли своє місце при ряді солідних новоутворень - раку яєчника, молочної залози, саркомах м'яких тканин, дрібноклітинному раку легені. Циклофосфамід використовується також при гемобластозах - гострому лімфолейкозі, множинній мієломі.
Етиленіміну (тіотепа, діпін, бензотеф, іміфос і ін.) За механізмом дії близькі до похідних біс- (бета-хлоретил) аміну. Вони блокують мітотичний поділ клітин, утворюючи поперечні зв'язки між ланцюгами молекули ДНК, що перешкоджає її реплікації. Область застосування цих лікарських засобів у зв'язку з появою нових протипухлинних препаратів дещо скоротилася. Вже вийшли з клінічної практики окремі препарати цієї групи - тіодіпін і дійодбензотеф. В даний час з похідних етиленіміну в основному використовується тіотепа (рак яєчників, молочної залози, пухлинні серозіти).
Механізм протипухлинної дії похідних платини (карбоплатин, цисплатин) пов'язаний зі здатністю до біфункціональних алкілування ниток ДНК, що веде до тривалого придушення біосинтезу нуклеїнових кислот і загибелі клітин.
Похідні платини не володіють специфічністю відносно клітинного циклу, діють в фазі G0. на першому етапі гальмують синтез ДНК, РНК і білка, а на другому утворюються метаболічні продукти, які діють лише на синтез ДНК.
Поява платинових похідних в кінці 70-х років минулого століття значно змінило уявлення про можливості хіміотерапії злоякісних новоутворень.
Лікарські засоби з групи похідних нітрозосечовини також мають широкий спектр цитотоксичної активності. Протипухлинний ефект (цикло- і фазонеспеціфічний) обумовлений перенесенням алкільних груп на нуклеофільниє центри ДНК, РНК, білків і алкилированием їх молекул, що призводить до загибелі пухлинної клітини. Відмінною особливістю препаратів цієї групи є їх здатність проходити через гематоенцефалічний бар'єр і відсутність перехресної резистентності з похідними хлоретіламінов і етиленіміну. Вони ефективні при первинних і метастатичних пухлинах головного і спинного мозку.
Похідні метансульфонової кислоти (бусульфан і ін.), Що застосовуються при загостреннях хронічного мієлолейкозу, піддаються внутрімолекулярної циклізації з утворенням іона етиленіміну, здатного прямо або через освіту карбокатіон переносити алкільних груп на клітинні структури. Діють в першій половині фази G1. на початку і в кінці S і G2 фаз, синхронізуючи фази клітинного циклу ракових клітин. Високореактівние групи бусульфана утворюють з нуклеофільними центрами ДНК і РНК міцні ковалентні зв'язки. При цьому зшиваються витки і спіралі ДНК, втрачається можливість її реплікації, відбуваються розриви ланцюгів, наступають митотические блоки, частішають мутації.
Поряд із специфічним гальмуючим впливом на пухлини, алкилирующие з'єднання, як і інші протипухлинні засоби, діють на інші тканини і системи організму, що обумовлює їх побічні ефекти. Одним з основних побічних ефектів є пригнічуючий вплив на кровотворення в результаті взаємодії з нуклеопротеїдами клітинних ядер кровотворних тканин. Виникає лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, що вимагає спеціальної уваги і точного регулювання доз і режиму застосування препаратів. З метою підвищення ефективності та переносимості протипухлинних препаратів використовують додаткові лікарські засоби. Так для стимуляції кровотворення застосовують цитокіни - гранулоцитарно-макрофагальний і гранулоцитарний колониестимулирующие фактори (філграстім, молграмостим), а також ряд інтерлейкінів і еритропоетин. Необхідно враховувати, що пригнічення гемопоезу посилюється при комбінованих схемах лікування - поєднанні декількох протипухлинних препаратів, променевої терапії та ін.
При застосуванні хлоретіламінов, платинових похідних часто спостерігається нудота, блювота, втрата апетиту, діарея. Для купірування даних дій використовується антагоністи серотонінових 5-HT3 рецепторів і блокатори дофамінових D2 рецепторів. При попаданні на шкіру та слизові оболонки можливо подразнюючу дію і розвиток абсцесів, при введенні розчинів під шкіру можлива некротізація тканин.
Однією з характерних особливостей протипухлинних препаратів є їх імунодепресивну дію, яке може послабити захисні сили організму і полегшити розвиток інфекційних ускладнень. Для попередження можливих інфекцій, обумовлених придушенням імунітету, можливе використання антибіотиків.
Слід зазначити, що застосування алкилирующих з'єднань, як і інших протипухлинних препаратів, здійснюється тільки за призначенням лікаря-онколога і в спеціалізованому лікувальному закладі. Залежно від особливостей захворювання, його перебігу, ефективності і переносимості застосовуваних протипухлинних препаратів можуть змінюватися схема їх застосування, дози, поєднання з іншими препаратами.
Препаратів - 1017; Торгових назв - 93; Діючих речовин - 23