Характеристика речовини Третиноїн
Жовтий або світло-оранжевий кристалічний порошок з характерним квітковим запахом, розчинний в диметилсульфоксиде, важкорозчинний в поліетиленгліколь, октанолу і 100% етанолі, практично нерозчинний у воді, мінеральних маслах і гліцерині.
фармакологія
Фармакологічна дія - протипухлинну, кератолітичну, протівосеборейное, комедонолітичну, протизапальну місцеве.
Належить до групи ретиноїдів, структурно близьких до вітаміну А, є природним метаболітом ретинолу. Індукує процеси диференціації і гальмує проліферацію промиелоцитов, обумовлену порушенням зв'язування третіноіна з ядерними рецепторами ретиноєвої кислоти. Активує початкове дозрівання примітивних промиелоцитов, що походять з лейкемічного клону, і їх заміщення в кістковому мозку і периферичної крові нормальними поліклоновой гемопоетичними клітинами, тобто призводить до ремісії. Тривалість ремісії становить в середньому 2-4 міс.
При місцевому застосуванні проникаючи через клітинні мембрани, утворює цитоплазматический комплекс, який надходить в ядра клітин. Утворений гормонрецепторную комплекс, зв'язуючись з ДНК. перешкоджає транскрипції і тим самим порушує синтез білка. Даний механізм лежить в основі гіпопігментнимі дії третіноіна. Стимулює мітоз епідермальних клітин, збільшує кількість глікозаміногліканів, еластичних волокон в сосочковом шарі шкіри. Пригнічує меланогенез, збільшує зростання і диференціацію епітеліальних клітин, пригнічує адгезію клітин, що утворюють вугри. При обробці відкритих угрів сприяє вирівнюванню поверхні шкіри без ознак запалення, при обробці закритих угрів допомагає їх відкриттю або переходу в папули з наступним загоєнням (без рубцювання), запобігає утворенню нових вугрів. Володіє протівосеборейним, протизапальну, кератолітичну, імуностимулюючу дію. Терапевтичний ефект розвивається на 6-7 тижні лікування акне, максимальний зазвичай спостерігається на 8-12 тижнів лікування.
При прийомі всередину швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Cmax досягається через 1-3 ч. Зв'язується з білками плазми (переважно з альбуміном) на 95%. T1 / 2 складає 0,5-2 ч (у пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом). Після одноразового прийому дози 40 мг плазмова концентрація повертається через 7-12 год до вихідного рівня. Індукує власний метаболізм - спостерігається зниження AUC і зменшення концентрації в плазмі приблизно на 1/3 через тиждень постійної терапії (підвищення дози не призводить до адекватного збільшення концентрації). Виводиться з сечею (60%) у вигляді метаболітів, що утворюються при окисленні і глюкуронізації, протягом 72 год і фекаліями протягом 3-6 днів. При повторному прийомі концентрація знижується внаслідок індукції цитохромоксидазу, що призводить до збільшення кліренсу і зменшення біодоступності. При нашкірної аплікації абсорбція становить від 1,41% до 31% (в залежності від стану шкіри, площі оброблюваної поверхні, тривалості використання). Виводиться з сечею 4,45% і жовчю 1,58% від всмокталась дози.
Застосування речовини Третиноїн
Для прийому всередину: індукція ремісії при гострому промієлоцитарному лейкозі, що характеризується транслокацией t (15; 17) і / або наявністю химерного гена PML / RAR-альфа. у хворих раніше нелікованих, в т.ч. з рецидивами після хіміотерапії з включенням антрациклінів або рефрактерних до стандартних схем хіміотерапії.
Для місцевого застосування: вугри зливні, вульгарні, в т.ч. з утворенням комедонов, папул, пустул, хвороба Фавра-черепашки (вузликовий кістозний еластоз шкіри з комедонами), гіперпігментація.
Протипоказання
Гіперчутливість, для місцевого застосування - гострі запальні (в т.ч. екзематозні) ураження шкіри (дерматит, себорея та ін.), Розацеа, рани, опіки шкіри, фотосенсибілізація, захворювання прямої кишки.
Обмеження до застосування
Відсутність надійної контрацепції у жінок дітородного віку, внутрішньочерепна гіпертензія (особливо у дітей), гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, лейкоцитоз (понад 5 х 10 9 / л), порушення функції печінки і нирок, панкреатит, цукровий діабет, хронічна інтоксикація (в т.ч. алкогольна), вік старше 50 років, дитячий вік (при призначенні всередину - до 1 року і до 12 років - при місцевому використанні).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказано при вагітності. Призначення вагітним жінкам ретиноидов призводить до переривання вагітності і порушення формування плоду (порушення формування та розвитку структур ЦНС. Очей, тимуса, м'язової системи та ін.). На час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Побічні дії речовини Третиноїн
З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): аритмія (23%), артеріальна гіпотензія (14%), гіпертензія (11%), флебіт (11%), серцева недостатність (6%), в 3% випадків - інфаркт міокарда, міокардит, перикардит, легенева гіпертензія, кардіоміопатія; порушення згортання крові (флебіти, ДВС-синдром, в / к крововиливу), периферичні набряки, асцит, базофилия, гіпергістамінемія, гіперкальціємія.
З боку нервової системи і органів чуття: запаморочення (20%), парестезія (17%), тривожність (20%), безсоння (14%), депресія (14%), внутрішньочерепний крововилив (9%), внутрішньочерепна гіпертензія (9% , частіше у дітей), порушення (9%), галюцинації (6%), головний біль, слабкість, стомлюваність, сплутаність свідомості, збудження, сонливість, судомний синдром, деменція, галюцинації; 3% - агнозія, афазія, набряк головного мозку, кома, дизартрія, енцефалопатія, геміплегія, гіпорефлексія, тремор, ураження спинного мозку та інші неврологічні реакції; порушення зору і слуху.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкова кровотеча (34%), біль в животі (31%), діарея (23%), запор (17%), диспепсія (14%), гепатоспленомегалія (9%), гепатит (3% ), виразкова хвороба (3%), неспецифічні порушення печінки (3%), бульозний стоматит, відсутність апетиту, нудота і блювота, зміна маси тіла, жовтяниця, панкреатит.
З боку сечостатевої системи: порушення функції нирок (11%), дизурія (9%), гостра ниркова недостатність (3%), збільшення простати (3%), некроз ниркових канальців (3%).
З боку органів дихання: інфекції верхніх дихальних шляхів (63%), диспное (60%), дихальна недостатність (26%), плеврит (20%), пневмонія (14%), хрипи (14%), експіраторнаязадишка (14 %), інфекції нижніх дихальних шляхів (9%), інфільтрація легеневої тканини (6%), набряк легенів (3%), бронхіальна астма (3%), набряк гортані (3%), неспецифічні захворювання легенів (3%), кашель , набряк слизової оболонки носа.
З боку шкірних покривів: алопеція, підвищена пітливість, целюліт, сухість шкіри і слизових оболонок, ксерофтальмія, хейліт, дерматит, набряк обличчя, висип, еритема, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи; при місцевому застосуванні - відчуття печіння, гіперемія, набряклість, утворення пухирів, лущення, тимчасові вогнища гіпер- або гіпопігментація, фотосенсибілізація; вкрай рідко - контактний алергічний, ексфоліативний, бульозний дерматит.
Інші: гіпотермія, підвищення рівня тригліцеридів, холестерину, трансаміназ, загальний больовий синдром (біль у м'язах, біль у кістках), ацидоз, «синдром ретиноєвої кислоти» (лихоманка, сухість слизових оболонок, нудота / блювання, висип, мукозити, гострий респіраторний дистрес-синдром , задишка, відчуття нестачі повітря, пневмонія, набряк гортані, набряк легенів, бронхіальна астма, інфільтрація легеневої тканини, гіперлейкоцитоз, гіпотензія, плеврит, ниркова, печінкова або поліорганна недостатність (можливий летальний результат), розвиток інфекцій (септицемія) , Летаргія.
взаємодія
Несумісний з тетрацикліном (підвищується ризик розвитку внутрішньочерепної гіпертензії), пероральними контрацептивами, що містять прогестерон (зменшує ефект контрацепції), вітаміном А (ризик розвитку гіпервітамінозу А), а також з фотосенсибілізірующих препаратами (сульфонамідами, тіазиднимидіуретиками, фенотіазинами і ін.), Косметичними та гігієнічними засобами, що викликають десквамацію, сухість і роздратування шкіри. Третиноїн збільшує системну дію при місцевому використанні міноксиділа. При місцевому застосуванні системне використання ретиноїдів-містять речовин, а також тривале перебування на сонці, жаркий клімат, УФ опромінення збільшують ризик розвитку побічних реакцій. Кетоконазол і інші препарати, що впливають на печінкові цитохромоксидази, збільшують концентрацію третіноіна в плазмі. Терапевтичний ефект при місцевому призначенні посилюється при спільному застосуванні з бензоїлу пероксидом і антибіотиками (не слід призначати одночасно).
Передозування
Симптоми: «синдром ретиноєвої кислоти».
Лікування: провести курс лікування дексаметазоном (10 мг через кожні 12 год протягом 3 днів).
шляхи введення
Запобіжні заходи речовини Третиноїн
При прийомі всередину лікування проводиться в умовах стаціонару під ретельним наглядом онколога або гематолога. Перед початком лікування лейкозу необхідне проведення цитогенетичного дослідження для виявлення зміни хромосом (при відсутності транслокації хромосоми t (15; 17) і / або відповідного транскріптата PML / RAR-альфа показано призначення інших препаратів). Під час лікування необхідний контроль рівня холестерину, тригліцеридів, кількості лейкоцитів, функції печінки. Слід передбачити адекватні заходи і засоби для діагностики та лікування можливих ускладнень. Після припинення лікування через 2-4 тижні можливий рецидив гострого лейкозу. Жінкам (навіть при анамнестичних вказівках на безпліддя) необхідно застосовувати адекватні заходи контрацепції за місяць до, під час і протягом місяця після завершення курсу. Застосування починають на 2-3-й день нормального менструального циклу. Відсутність вагітності повинне бути підтверджено лабораторними методами за 2 тижні до початку лікування, подібні дослідження проводити не рідше 1 разу на місяць. Слід утриматися від застосування в педіатричній практиці, оскільки безпечність та ефективність його застосування у дітей не визначені. При значному підвищенні кількості лейкоцитів в крові для профілактики «синдрому ретиноєвої кислоти» лікування необхідно поєднувати з повнодозової курсом хіміотерапії (її призначають на 5 день лікування - при загальній кількості лейкоцитів 6 х 10 9 / л, на 10 день - при загальній кількості лейкоцитів 10 · '10 9 / л, на 15 день - при загальній кількості лейкоцитів 15 х 10 9 / л і більше, відразу ж - якщо лікування розпочато на тлі підвищеного числа лейкоцитів більше 10 х 10 9 / л).
При зовнішньому застосуванні при проведенні лікування слід оберігати оброблені ділянки шкіри від впливу сонячного світла і штучного ультрафіолетового опромінювання, вітру, холоду; пацієнтам, які мають загар, лікування слід почати після ослаблення загару. При попаданні на слизові оболонки промивати водою.