A61P15 / 00 - Лікарські засоби для лікування статевих або сексуальних розладів (для лікування гормональних розладів статевої системи A61P 5/24); контрацептиви
A61K38 / 47 - діючі на гликозидні компоненти (3.2), наприклад целюлази, лактази
A61K31 / 167 - мають атом азоту карбоксамідну групи, безпосередньо пов'язаний з ароматичним кільцем, наприклад лідокаїн, парацетамол
A61K31 / 155 - Лікарські препарати, що містять органічні активні інгредієнти
Власники патенту RU 2607590:
Державна бюджетна освітня установа вищої професійної освіти "Волгоградський державний медичний університет" Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації ГБОУ ВПО ВолгГМУ МОЗ РФ (RU)
Винахід відноситься до медицини, а саме до гінекології, і може бути використано для лікування хронічного ендометриту. Для цього здійснюють комплексне етапне вплив на ендометрій. На першому етапі проводиться системна протизапальна терапія і здійснюється внутриматочное введення Катеджель з лідокаїном 3-4 інстиляції по 12,5 г через день на курс лікування. На другому етапі здійснюється введення антіфіброзірующего препарату Лонгидаза у вигляді вагінальних свічок по одному супозиторію 1 раз в 3 дня - 10 супозиторіїв на курс лікування. Винахід дозволяє підвищити ефективність лікування хронічного ендометриту за рахунок комплексного двохетапного впливу на ендометрій. 4 табл.
Винахід відноситься до медицини, а саме до гінекології, і стосується способу лікування хронічного ендометриту.
При хронічному ендометриті, як при будь-якому запальному процесі, відбувається цілий каскад локальних судинно-тканинних реакцій. На початкових етапах перебігу ХЕ за рахунок наявності певного компенсаторного механізму параметри рецептивності ендометрія зберігаються на незмінному рівні. Тривала персистенція мікробних агентів в ендометрії викликає зміна антигенної структури інфікованих клітин як за рахунок власне інфекційних агентів, що включаються в структуру поверхневих мембран, так і за рахунок утворення нових клітинних антигенів, детермінованих клітинним геномом [3]. Тривала стимуляція імунокомпетентних системи призводить до її функціонального перевантаження, виснаження та розвитку аутоімунних реакцій, що викликають додаткове пошкодження тканини. Таким чином, порушення механізмів локальної резистентності сприяє персистенції мікробних агентів в ендометрії, ініціюючи хронічний перебіг запального процесу. Тривалий перебіг хронічного ендометриту пов'язане з розвитком вторинних морфофункціональних змін ендометрію, які полягають в активації склеротичних процесів з пошкодженням екстрацелюлярного матриксу, порушенням медіаторних міжклітинних взаємодій, зміною ангиоархитектоники тканини і її ішемії [3, 4].
У 80-90% випадків ХЕ виявляється у жінок дітородного віку і обумовлює у них порушення менструальної і репродуктивної функцій, приводячи до розвитку безпліддя, невдач в програмах екстракорпорального запліднення і перенесення ембріона, невиношування вагітності та ускладненого перебігу вагітності та пологів [5].
У періменопаузальном періоді ХЕ є одним з важливих патогенетичних ланок розвитку гіперпластичних процесів ендометрія [6].
У сучасних умовах лікування хронічного ендометриту має бути комплексним, етіологічно і патогенетично обгрунтованим, поетапним і базуватися на результатах мікробіологічного, морфологічного імуногістохіміческого і ехографічного дослідження ендометрію.
Метою лікування хронічного ендометриту є: 1) елімінація пошкоджуючого агента і / або зниження його активності за допомогою проведення етіотропної терапії; 2) відновлення морфофункціонального потенціалу ендометрія на тлі корекції локальних імунологічних порушень шляхом усунення результатів вторинних ушкоджень тканини - корекція фіброзірующіх і склеротичних процесів, наслідків ішемії, відновленні гемодинаміки і активності рецепторного апарату ендометрія.
Таким чином, з огляду на зміни, що відбуваються в ендометрії при хронічному ендометриті, патогенетично обгрунтовано поетапне призначення препаратів: на першому етапі - лікарських засобів, які мають вираженої локальної антимікробну активність; на другому етапі - препаратів з гіалуронідазну (ферментативної протеолітичної) активністю, що володіють імуномодулюючими властивостями.
Технічним результатом винаходу є підвищення ефективності лікування хронічного ендометриту з проведенням патогенетично обґрунтованої двоетапної терапії.
Таким чином, в процесі досягнення технічного результату пропонується вирішити два завдання. Перше завдання полягає в проведенні локальної антимікробної терапії з местноанальгезірующім дією. Вона досягається шляхом внутрішньоматкового введення препарату Катеджель з лідокаїном. Другим завданням є відновлення процесів локального імунного гомеостазу та вплив на механізми патологічного росту сполучної тканини, фиброзирования і склерозування при хронічному запальному процесі ендометрія. Вона вирішується за допомогою вагінального введення препарату Лонгидаза, що володіє гіалуронідазну активністю пролонгованої дії, антиоксидантні, імуномодулюючі та помірними протизапальними властивостями. Таким чином, заявляється винахід має дві ознаки, що відрізняють його від прототипу: перший з них полягає в комплексному двоетапному локальній дії на ендометрій. Другий відмітна ознака - проведення на другому етапі локальної антіфіброзірующей, імуномодулюючу та антиоксидантної терапії. Проведення другого етапу терапії дозволить перешкоджати розвитку вторинних морфофункціональних змін в ендометрії у пацієнток з хронічним ендометритом.
Нами розроблений двоетапний спосіб лікування хронічного ендометриту. Для цього на першому етапі проводиться системна протизапальна терапія і здійснюється внутриматочное введення Катеджель з лідокаїном 3-4 інсталяції по 12,5 мг через день на курс лікування. На другому етапі здійснюється введення поліфункціонального ферментного препарату пролонгованої дії Лонгидаза у вигляді вагінальних свічок по 1 супозиторію 1 раз на 3 дні (10 супозиторіїв на курс лікування).
Катеджель з лідокаїном - комбінований препарат, який надає антимікробну і місцевоанестезуючу дію [2]. Являє собою гідрофільний, стерильний гель, що містить два активних компоненти лідокаїну гідрохлориду та хлоргексидину дигідрохлориду, що забезпечує високу терапевтичну ефективність. Хлоргексидин діє бактерицидно на широкий спектр грампозитивних і грамнегативних флори - Treponema spp. Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis. Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp. Зберігає активність у присутності крові, гною, різних секретів та органічних речовин. Протимікробну дію і адекватна анестезія розвиваються через 5-10 хв після застосування препарату. Лідокаїн чинить швидку інтенсивне і тривале анестезуючу дію, що починається через 3-5 хв після застосування препарату і триває 30-50 хв. Змащувальні властивості препарату забезпечуються його гелевою основою. Гель повністю обволікає слизові оболонки, не залишаючи вільних проміжків, що дозволяє атравматично проводити маніпуляції при оперативних та діагностичних ендоскопічних втручань в урології, гінекології та проктології. Застосування Катеджель з лідокаїном, що володіє вираженою антимікробну активність, місцевим анестетіческого дією, не викликає розвиток дисбактеріозу, а також мають низький алергенний потенціал, дозволило нам використовувати препарат для першого етапу лікування хронічного ендометриту.
З цією метою призначають інсталяції Катеджель з лідокаїном в порожнину матки з 5-7 дня менструального циклу. На курс лікування застосовується 3-4 інсталяції через день. Використовувана нами методика проводиться у пацієнток з веріфіціованним діагнозом хронічний ендометрит без порушення мікробіотікі піхви і полягає в наступному: одноразовий поліпропіленовий гофрований шприц з гелем (12,5 г) витягають із стерильної упаковки. Потім відламують кінчик без значного зусилля (по можливості ще в упаковці) і з'єднують шприц з одноразовим наконечником. Після обробки зовнішніх статевих органів, піхви і шийки матки дезинфікуючим розчином, прийнятим в даній клініці, оголюють шийку матки в дзеркалах. На область зовнішнього зіву цервікального каналу наноситься гель за допомогою легкого тиску на гофрований шприц. Далі наконечник повільно просувають через цервікальний канал у порожнину матки, подаючи гель і обережно натискаючи на шприц. Через 1 хвилину в порожнину матки вводять залишився гель повільно протягом двох хвилин. Після спорожнення шприца необхідно тримати його в стислому стані до вилучення. Після закінчення маніпуляції хвора залишається на гінекологічному кріслі ще протягом 5 хвилин.
На другому етапі лікування хронічного ендометриту призначали поліфункціональний ферментний препарат Лонгидаза. Лонгидаза є коньюгат гіалуронідази з високополімерних носієм - азоксімера бромидом (сополімер N-оксиду 1,4 етіленпіперазіна і (N-карбоксиметил) -1,4-етіленпіперазіній броміду, [2, 4], завдяки чому препарат стає захищеним від дії інгібіторів, що утворюються в запальному вогнищі, протягом тривалого часу зберігається його ферментативна активність, а також зменшується кількість побічних реакцій. Лонгидаза інактивує цитотоксические властивості хімічних агентів, захищаючи тим самим клітини від ушкодження. Поклади Єльне дію Лонгідази полягає в прямій інактивації активних форм кисню та інших вільних радикалів, що ушкоджують клітини і тканини; хелатування і видаленні з вогнища запалення активних іонів заліза, найпотужніших стимуляторів радикальних реакцій [2]. Що входить до складу Лонгідази Азоксімера бромід обумовлює її імуномодулюючу активність [ 1]. Основою механізму імуномодулюючої дії Лонгідази є підвищення здатності лейкоцитів фагоцитировать мікроби, знижувати надлишковий синтез прозапальних цитокінів (ФНП-α), посилювати антитілоутворення, що сприяє більш швидкій елімінації збудника з організму при наявності вогнища інфекції. Застосування Лонгідази збільшує резистентність організму по відношенню до бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій. Надаючи виражений антіфіброзірующій, антиоксидантний ефект, Лонгидаза не володіє антигенними властивостями, митогенной, поликлональной активність, не чинить алергізуючої, мутагенного, ембріотоксичної і канцерогенної дії [2, 4]. Лонгідази вводили у вигляді вагінальних свічок по 1 супозиторію 1 раз на 3 дні (10 супозиторіїв на курс лікування).
Оцінка результатів винаходу проводилася з вивчення клінічної ефективності, даних вагінального дослідження, бактеріологічного дослідження виділень з цервікального каналу, ультразвукового дослідження органів малого таза, а також даних морфологічного і іммуногістохімічнеского дослідження.
Нами проведено обстеження 64 пацієнток у віці 45 до 55 років, що мають верифікований морфологічно діагноз хронічного ендометриту в поєднанні з гіперплазією ендометрія (проста гіперплазія ендометрію (ПГЕ) без атипії і складна гіперплазія ендометрію (СГЕ) без атипії). Спостереження за хворими проводилося протягом 6 місяців.
Аналіз клінічних даних, даних вагінального, ультразвукового, а також бактеріологічного досліджень свідчить про високу ефективність терапії, що проводиться на першому етапі лікування хронічного ендометриту.
Як випливає з наведених у Табл. 1 даних, після другої процедури введення Катеджель з лідокаїном у пацієнток значно зменшуються такі прояви захворювання, як болі внизу живота, патологічні виділення зі статевих шляхів, відчуття дискомфорту в піхві. Ці симптоми повністю зникали після закінчення першого етапу терапії. Клінічна ефективність підтверджена даними бимануального і ультразвукового дослідження (Табл. 1).
В результаті бактеріологічного дослідження з цервікального каналу у всіх пацієнток були виявлені умовно-патогенні мікроорганізми, найбільша активність або вірулентність встановлена у Staphylococcus spp. Streptococcus spp. і мікроорганізмів кишкового походження - Enterococcus spp. і Escherihia coli. (Табл. 2). Згідно з даними, наведеними в табл. 2, при мікробіологічному дослідженні матеріалу, отриманого з цервікального каналу у пацієнток до лікування, найбільш часто виявлялися бактерії роду Staphylococcus spp. При цьому найбільш часто висівався Staphylococcus epidermidis (43,8%) і Staphylococcus saprofiticus в 21,8% випадків. На другому місці за кількістю виділених культур були бактерії роду Enterobacterium. Переважна кількість штамів було представлено Е. coli (10,9%); Proteus vulgaris висівався у 4,7% обстежених хворих. Третьою за кількістю виділених культур були бактерії роду Enterococcus (14,1%).
Порівняльне дослідження посівів після лікування показало значний дезінфікуючий ефект статевих шляхів препаратом Катеджель з лідокаїном (Табл. 2).
Згідно з даними морфологічного дослідження у всіх пацієнток з хронічним ендометритом виявлено набряк строми ендометрія (Табл. 3). Інфільтрація строми ендометрія виявлена в 90,6% випадків. Наявність помірного фіброзу волокнистих структур строми встановлено у 70,3% хворих, при цьому виражена фібробластична трансформації строми ендометрія виявлена у кожної третьої пацієнтки. Біопсія ендометрія, проведена після закінчення двоетапної терапії хронічного ендометриту, свідчить про виражену ефективності запропонованого методу (Табл. 3).
Результати імуногістохімічного дослідження ендометрію пацієнток з хронічним ендометритом в поєднанні з гіперплазією ендометрія виявили зниження експресії рецепторів ER-α і PR як в залозах, так і в стромі ендометрія на тлі відносно невисокою проліферативної активності (Табл. 4). Двоетапна терапія хронічного ендометриту дозволила відновити морфофункціональний потенціал ендометрія, що виражалося в підвищенні експресії рецепторів ендометрію до статевих стероїдних гормонів. Найбільш виражену дію на експресію ER-α і PR спостерігалося в стромі ендометрія (Табл. 4). Висока експресія рецепторів статевих стероїдних гормонів є прогностичним фактором адекватної реакції на вплив екзогенних гормонів, що забезпечило високу ефективність лікування гіперпластичних процесів ендометрія у пацієнток з хронічним ендометритом (Табл. 3).
Таким чином, представлені дані свідчать про значне терапевтичному ефекті запропонованого нами двоетапного методу лікування хронічного ендометриту.
1. Смирнова Л.Е. Застосування імуномодулюючої терапії в комплексному лікуванні хронічних запальних захворювань внутрішніх статевих органів / Л.Є. Смирнова // Consilium medicum - Том 12. - №6. - С. 26-30.
6. Шешукова Н.А. Макаров І.О. Овсянникова Т.В. Гіперпластичні процеси ендометрія: особливості проліферативної активності при поєднанні з хронічним ендометритом.
Спосіб лікування хронічного ендометриту, що полягає в комплексному двоетапному впливі на ендометрій, що відрізняється тим, що на першому етапі проводиться системна протизапальна терапія і здійснюється внутриматочное введення Катеджель з лідокаїном, що володіє антимікробним, адсорбуючим і анестетіческого дією, 3-4 інстиляції по 12,5 г через день на курс лікування; на другому етапі здійснюється введення антіфіброзірующего препарату Лонгидаза у вигляді вагінальних свічок по одному супозиторію 1 раз в 3 дня - 10 супозиторіїв на курс лікування.