Схема метаболізму вітаміну D
Синтез вітаміну в шкірі досить активний і становить 18 МО / см / год. Це кількість здатне повністю забезпечити потребу організму у вітаміні. З рослинною їжею вітамін D надходить у вигляді ергокальциферолу (D2), а з їжею тваринного походження - у вигляді холекальциферолу (D3). Вітамін D, що надходить з їжею, всмоктується переважно в дванадцятипалій кишці і тонкому кишечнику в присутності солей жовчних кислот. Він всмоктується в лімфу у вигляді хіломікронів омолата холекальциферола, який утворюється при взаємодії вітаміну D3 з таурохолевой кислотою. Всмоктався вітамін D3 зв'язується з ДСГ і циркулює в крові у вигляді комплексу з білком, який має молекулярну масу 53 000 D і відноситься до альфа-2-глобулінів. Цей комплекс вітамін D3- білок також захоплюється купферовскими клітинами печінки і резервується в жировій тканині і м'язах. У печінці вітамін D3 (холекальциферол) піддається гідроксилювання, яке здійснюється печінковим ферментом микросомальной монооксигенази 25-гідроксилази і вимагає присутності молекулярного кисню, флавопротеїнів і цитохрому Р-450. При цьому утворюється 25-гідроксихолекальциферол або кальцідіол (25-ОH-D3), які в 1,5 рази активніше вітаміну D3. З потоком крові кальцідіол (25-гідроксихолекальциферол) надходить в нирки, де піддається подальшому гідроксилювання. Перш за все це відбувається в мітохондріях проксимальних канальців нирок під впливом ферменту 1-альфа-гідроксилази. В результаті цього утворюється 1,25-дігідроксіхолекальііферол або кальцитріол (1,25 (ОH) 2-D3), які в 3 рази активніше вітаміну D3. Крім того, в проксимальних звивистих і прямих канальцях нирок під впливом мітохондріальної 24-гідроксилази утворюється 24,25-дігідроксіхолекальціферол (24,25 (ОH) 2-D3). Надалі утворюється понад 60 метаболітів вітаміну D3, більшість з яких є неактивними, наприклад такі, як кальцітроевая і холакальціевая кислоти і ін. Порівняльна характеристика вітаміну D і його метаболітів представлена в таблиці 1. Процеси метаболізму вітаміну D знаходяться під регулюючим впливом ПТГ (ПТГ ), а також концентрацій кальцію і фосфору (рис. 2). Таким чином, метаболіти вітаміну D3 - 1,25-дігідроксіхолекальціферол і 24,25-дігідроксіхолекальціферол - є найбільш активними метаболітами, які беруть участь в численних біохімічних реакціях і фізіологічних процесах. Реалізація біологічної дії 1,25 (ОH) Т-D3 здійснюється за допомогою взаємодії зі специфічними рецепторами, що володіють високою спорідненістю до 1,25 (ОH) 2-D3. Ці рецептори виявлені в тонкому кишечнику, кістках, нирках і деяких інших органах. Таблиця
Порівняльна характеристика вітаміну D, і його метаболітів
Активні метаболіти вітаміну D3 виробляють такі біологічні ефекти: 1) 1,25-дігідроксіхолекальціферол підсилює синтез специфічного калидійсвязиваюшего білка (СаСБ), який переносить кальцій від апікального до базального полюсу клітини і тим самим забезпечує активне всмоктування кальцію з кишечника, підтримуючи його рівень в крові; 2) 1,25-дігідроксіхолекальціферол підсилює також всмоктування неорганічного фосфату в тонкому кишечнику (залежне від концентрації натрію); 3) 1,25-дігідроксіхолекальціферол підсилює реабсорбцію фосфатів у канальцях нирок з подальшим утворенням фосфорно-кальцієвої солі (СаНРО4), яка необхідна для мінералізації кісткової тканини; 4) 1,25-дігідрохолекальціферол активує фермент цитратсинтетаза, який бере участь в посиленні синтезу лимонної кислоти (цитрату) з піровиноградної кислоти. Лимонна кислота у вигляді солі - цитрату кальцію - бере участь в мінералізації кісткової тканини, полегшуючи транспорт кальцію в кістку;
Взаємодія між кальцієм
(Са), фосфором (Р), паратиреоїдного гормоном (ПТГ) і 1,25-дігідроксіхолекальціферол 5) 1,25-дігідрохолекальціферол активує остеокласти і запускає в кісткових клітинах біохімічний механізм, що призводить до резорбції кальцію з кісткової тканини; 6) 1,25-дігідрохолекальціферол і особливо 24,25-дігідрохолекальціферол гальмують секрецію ПТГ, який утворюється околощітовіднимі залозами і стимулює синтез кальцитоніну в щитоподібній залозі; 7) 1,25-дігідрохолекальціферол підсилює проліферацію остеобластів, стимулює проліферацію швидкозростаючих хондроцитов, синтез ДНК і глікозаміногліканів в клітинах зростаючого кісткового хряща; 8) 24,25-дігідрохолекальціферол стимулює активність завершили зростання хондроцитів; 9) 1,25-дігідрохолекальціферол індукує синтез колагену в епіфізах трубчастих кісток; 10) 1,25-дігідрохолекальціферол змінює ліпідний склад мембран щіткової облямівки шляхом збільшення вмісту фосфатидилхоліну і кількості ненасичених жирних кислот, збільшує плинність фосфоліпідів мембрани і її проникність. Виходячи з вищевикладеного, патогенез класичного вітамін-D- дефіцитного рахіту можна представити таким чином (рис. 3).
Схема патогенезу вітамін-D-дефіцитного рахіту
При класичному рахіті дефіцит вітаміну D в організмі виникає в результаті недостатнього його надходження з їжею або при недостатньому його освіту в шкірі. Крім того, D-гіповітаміноз може виникати при споживанні з їжею великої кількості зернових продуктів, що містять фитат, що може збільшувати втрату вітаміну D з калом і ускладнювати всмоктування кальцію в кишечнику. При цьому в організмі дитини відбуваються такі зміни: 1) спостерігається зменшення реабсорбції фосфатів у канальцях нирок і збільшується їх виділення з організму з виникненням гипофосфатемии, що призводить до порушення утворення і відкладення САНРЕЙ в кістках. Гипофосфатемия (як компенсаторної реакції) призводить до посиленого отщеплению фосфору від органічних сполук. Перш за все це стосується фосфатидів мієлінових оболонок нервових стовбурів і клітин, а також аденозінфосфорних кислот м'язової тканини. Демієлінізація обумовлює переважання процесів збудження, в подальшому змінюються вираженими реакціями гальмування. У м'язової тканини порушується енергетичний обмін і знижується тонус; 2) зменшується синтез кальційзв'язуючий білка і знижується всмоктування кальцію з кишечника з подальшою гіпокалишеміей і вимиванням кальцію з кісток для підтримки його нормального рівня. Виникла в результаті цього гіпокальціємія є першою ланкою в механізмі розвитку складних патофізіологічних процесів, що формують клінічну картину рахіту. Гипокальциемия активізує діяльність паращитовидних залоз і викликає гіперпродукцію паратгормона (ПТГ). Вплив останнього направлено на під тримання однією з основних констант організму - гомеостазу кальцію. При цьому ПТГ мобілізує виведення неорганічного кальцію з кісток. Місцем його застосування є також шлунково-кишковий тракт і нирки. Зокрема, в тонкому кишечнику порушується всмоктування солей фосфору і кальцію, знижується реабсорбція фосфатів і амінокислот в ниркових канальцях. В результаті погіршується гипофосфатемия і порівняно швидко виникає гіпопротеїнемія, що зумовлюють зниження лужного резерву крові і розвиток ацидозу; 3) ацидоз наростає також за рахунок пригнічення активності ферменту цитратсинтетаза і зменшення утворення цитратов. Ацидоз викликає універсальні розлади мікроциркуляції, внаслідок чого виникають патологічні реакції центральної нервової системи і внутрішніх органів, особливо тих, які в силу своєї будови можуть служити додатковими органами виділення. Підвищується порозность судинної стінки, секреція слізеобразуюшіх залоз шлунково-кишкового тракту і легенів, які виділяють недоокислені продукти обміну. При ацидозі розвивається також дистонія вегетативної нервової системи, зазвичай з переважанням ваготонії. Виражені порушення обміну призводять спочатку до функціональних, а потім і до морфологічних змін внутрішніх органів, в першу чергу - систем дихання і травлення. Знижується імунологічна захист, і створюється своєрідний преморбідний фон, що сприяє більш частих захворювань і більш затяжного їх течією. Остеогенез порушується внаслідок збочення обміну кальцію, фосфору, цитратів і дефіциту активного метаболіту вітаміну D, що регулює відкладення вапна в кістках. Вимивання солей кальцію з кісток призводить до остеопорозу. Кістки поступово розм'якшуються і легко викривляються під де.йствіем нерівномірної м'язової тяги і ваги тіла (рахітіческая остеомаляція). Сповільнюються процеси звапнення кісток, солі кальцію і фосфору не відкладаються в остеоидной тканини, не відбувається нормальної розробці хряща. У зонах зростання безладно розмножуються хрящові і остеоїдна клітини. Епіфізи трубчастих кісток і кісткова тканина в точках зростання товщають (гіперплазія остеоидной тканини). Одночасно сповільнюється ріст кісток в довжину і розвивається гіпоплазія кісткової тканини. Класифікація та Клінічна картина. Протягом тривалого часу в клінічній педіатрії використовується класифікація вітамін-D-дефіцитного рахіту, прийнята на VI Всесоюзному з'їзді дитячих лікарів в 1947 році за пропозицією СО. Дулицьке. Ця класифікація передбачає уточнення періоду хвороби, характеру течії і ступеня тяжкості (табл. 2). В основу її покладено терапевтична ефективність препаратів вітаміну D. Відповідно до цієї класифікації виділяють вітамін-D-дефіцитний (або класичний) рахіт, розвиток якого пов'язано з нестачею в організмі активних метаболітів вітаміну D, що має як екзо-, так і ендогенне походження. Характеризуючи класичний рахіт з позицій терапевтичного впливу препаратів вітаміну D, слід зазначити, що хвороба, як правило, ефективно піддається лікуванню, настає повне одужання. Таблиця 2
Типові зміни голови у дитини з рахіт
Для періоду реконвалесценції характерні поліпшення самопочуття і загального стану дитини, ліквідація неврологічних і вегетативних розладів. Поліпшуються або нормалізуються статичні функції, формуються нові умовні рефлекси, проте м'язова гіпотонія і деформації скелета зберігаються довго. На рентгенограмах кінцівок видно патогномонічних для цього періоду рахіту зміни у вигляді нерівномірного ущільнення зон зростання. Рівень фосфору в крові досягає норми або дещо перевищує її, невелика гіпокальціємія може зберігатися, а іноді навіть збільшується. Рівновага кислот і підстав зсувається в бік алкалозу. Показник лужноїфосфатази зазвичай не змінений. Нормалізація біохімічних показників свідчить про перехід рахіту з активною в неактивну фазу - період залишкових явищ, який супроводжується лише такими оборотними змінами опорно-рухового апарату, як м'язова гіпотонія, розпущеність суглобів. Вітамін-D-залежний, або псевдодефіцитний рахіт - захворювання, успадковане за аутосомно-рецесивним типом, що протікає з вираженою кальціпеніей і остеомаляцією. Раатічают два типи захворювання. Причини захворювання I типу пов'язують з вродженим дефектом перетворення 25-оксікальціферола в 1,25-діоксікальціферол внаслідок недостатності 1-альфа-гідроксилази в нирках. При II типі хвороби синтез 1,25-дігідрокальціферола в організмі не порушений, але спостерігається резистентність рецепторів до 1,25-дігідроксікальціферолу органів-мішеней; концентрація цього метаболіту в крові хворих дітей перевищує норму. На відміну від вітамін-D-дефіцитного рахіту початкові ознаки захворювання при вітамін-D-залежному рахіті з'являються пізніше, у віці 5-6 місяців. При цьому деформуються переважно кістки нижніх кінцівок, можливі гіпокальціеміческіе судоми. Зазвичай при вітамін-D-залежному рахіті використовують високі дози вітаміну D, але терапевтичний ефект препарату в плані лікування захворювання відсутня. Терапевтичний ефект від застосування великих доз вітаміну D відсутня також у дітей з вітамін-D-резистентним рахітом. До цієї групи D-резистентного рахіту відносять сімейний вроджений гіпофосфатемічний рахіт або фосфат-діабет, який може мати зчеплення з Х-хромосомою, а також аутосомний домінантний гіпофосфатемічний рахіт. Вітамін-D-резистентний рахіт спостерігається у дітей з хворобою або синдромом де Тоні-Дебре-Фанконі і з нирковим тубулярним ацидозом, а також при гіпофосфатазія. Гіпофосфатазія - рідкісне спадкове захворювання, викликане відсутністю або зниженням активності лужної фосфатази сироватки крові, кісткової і хрящової тканини, що приводить до порушення мінералізації кісток, так як в зонах оссификации не утворюється необхідної кількості іонів РО4. Успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Рання хаокачественная форма захворювання може виявитися у новонароджених і дітей першого року життя. З вітамін-D-дефіцитним рахіт гіпофосфатазія зближують кісткові зміни, занепокоєння дитини, гіперестезії, гіпотонія м'язів, гіпофосфатемія, ацидоз. Однак на відміну від останнього остеопатія характеризується різко вираженими процесами остеомаляції. Кістки черепа стають м'якими, іноді зберігаються тільки окремі острівці кісткової тканини в лобовій і потиличної областях. Кінцівки короткі, деформовані, трубчасті кістки легко згинаються. У більш старшому віці можуть бути спонтанні переломи, різке викривлення трубчастих кісток, збільшений кулястий череп. На рентгенограмах виявляються різкий остеопороз і множинні, повільно гояться переломи різної локалізації. Нетиповими для рахіту є невмотивовані підйоми температури тіла, різке збудження (можуть бути судоми, що нагадують спазмофілію), низький рівень лужної фосфатази, виділення з сечею фосфоетаноламіна. Диференційно-діагностичні ознаки вітамін-D-дефіцитного рахіту та подібних захворювань представлені в таблиці 3. Таблиця
Диференційно-діагностичні ознаки вітамін-D-дефіцитного рахіту та подібних захворювань
