Інсулін Інсулін (від лат. Insula - острів) - гормон пептидної природи. Молекула інсуліну утворена двома поліпептидними ланцюгами, що містять 51 амінокислотний залишок: A-ланцюг складається з 21 амінокислотного залишку, B-ланцюг утворена 30 амінокислотними залишками. Поліпептидні ланцюги з'єднуються двома дисульфідними містками через залишки цистеїну, третя дисульфідний зв'язок розташована в A-ланцюга. Первинна структура інсуліну у різних біологічних видів трохи інакша, як різниться і його важливість у регуляції обміну вуглеводів. Найбільш близьким до людського є інсулін свині, який розрізняється з ним всього одним амінокислотним залишком: в 30 положенні B-ланцюга свинячого інсуліну розташований аланін, а в інсуліні людини - треонін; бичачий інсулін відрізняється трьома амінокислотними залишками.
Синтез інсуліну в клітці Синтез і виділення інсуліну є складним процесом, що включає кілька етапів. Спочатку утворюється неактивний попередник гормону, який після ряду хімічних перетворень в процесі дозрівання перетворюється в активну форму. Ген, що кодує первинну структуру попередника інсуліну, локалізується в короткому плечі 11 хромосоми. На рибосомах шорсткою ендоплазматичної мережі синтезується пептид-попередник - т.зв. препроинсулин. Він являє собою поліпептидний ланцюг, побудовану з 110 амінокислотних залишків і включає в себе розташовані послідовно: L-пептид, B-пептид, C-пептид і A-пептид. Майже відразу після синтезу в ЕПР від цієї молекули відщеплюється сигнальний (L) пептид - послідовність з 24 амінокислот, які необхідні для проходження синтезованої молекули через гідрофобну ліпідну мембрану Ендоплазматичний ретикулум (ЕПР). Утворюється проінсулін, який транспортується в комплекс Гольджі, далі в цистернах якого відбувається так зване дозрівання інсуліну. Дозрівання є найбільш тривалим етапом освіти інсуліну. В процесі дозрівання з молекули проінсуліну за допомогою специфічних ендопептідаз вирізається C-пептид - фрагмент з 31 амінокислоти, що з'єднує B-ланцюг і A-ланцюг. Тобто молекула проінсуліну розділяється на інсулін і біологічно інертний пептидний залишок. У секреторних гранулах інсулін, з'єднуючись з іонами цинку, утворює кристалічні гексамерние агрегати.
Структурна формула На схемі показана послідовність амінокислот в молекулі інсуліну: А-ланцюг містить 21 амінокислотний залишок, Б-ланцюг - 30. Для порівняння показана структурна формула інсуліну у вигляді об'ємної шаростержневих моделі.
Секреція інсуліну Бета-клітини острівців Лангерганса підшлункової залози чутливі до зміни рівня глюкози в крові; виділення ними інсуліну у відповідь на підвищення концентрації глюкози реалізується за наступним механізмом: Глюкоза вільно транспортується в бета-клітини спеціальним білком-переносником GluT 2 В клітці глюкоза піддається гліколізу і далі окислюється в дихальному циклі з утворенням АТФ; інтенсивність синтезу АТФ залежить від рівня глюкози в крові. АТФ регулює закриття іонних калієвих каналів, приводячи до деполяризації мембрани. Деполяризація викликає відкриття потенціал-залежних кальцієвих каналів, це призводить до току кальцію в клітину. Підвищення рівня кальцію в клітині активує фосфоліпазу C, яка розщеплює один з мембранних фосфоліпідів - фосфатидилинозитол-4,5-біфосфат - на инозитол-1,4,5-трифосфат і діацілгліцерат. Інозітолтріфосфат зв'язується з рецепторними білками ЕПР. Це призводить до вивільнення пов'язаного внутрішньоклітинного кальцію і різкого підвищення його концентрації. Значне збільшення концентрації в клітці іонів кальцію призводить до вивільнення заздалегідь синтезованого інсуліну, що зберігається в секреторних гранулах. У зрілих секреторних гранулах окрім інсуліну і C-пептиду знаходяться іони цинку і невеликі кількості проінсуліну і проміжних форм. Виділення інсуліну з клітки відбувається шляхом екзоцитозу - зріла секреторна гранула наближається до плазматичної мембрани і зливається з нею, і вміст гранули видавлюється з клітки. Зміна фізичних властивостей середовища призводить до відщеплення цинку і розпаду кристалічного неактивного інсуліну на окремі молекули, які і мають біологічну активність.
Регуляція освіти і секреції інсуліну Головним стимулятором звільнення інсуліну є підвищення рівня глюкози в крові. Додатково утворення інсуліну і його виділення стимулюється під час прийому їжі, причому не тільки глюкози або вуглеводів. Секрецію інсуліну підсилюють амінокислоти, особливо лейцин і аргінін, деякі гормони гастроентеропанкреатичної системи: холецистокінін, ГІП, ДПП-1, а також такі гормони, як глюкагон, АКТГ, СТГ, естроген та інші. Препарати сульфонілсечовини. Також секрецію інсуліну підсилює підвищення рівня калію або кальцію, вільних жирних кислот в плазмі крові. Знижується секреція інсуліну під впливом соматостатину. Бета-клітини також знаходяться під впливом автономної нервової сістеми.Парасімпатіческая частина (холінергічні закінчення блукаючого нерва) стимулює виділення інсуліну Симпатична частина (активація α2-адренорецепторів) пригнічує виділення інсуліну. Причому синтез інсуліну заново стимулюється глюкозою і холинергическими нервовими сигналами.
Механізм дії інсуліну Так чи інакше, інсулін зачіпає всі види обміну речовин у всьому організмі. Однак в першу чергу дію інсуліну стосується саме обміну вуглеводів. Основний вплив інсуліну на вуглеводний обмін пов'язано з посиленням транспорту глюкози через клітинні мембрани. Активація інсулінового рецептора запускає внутрішньоклітинний механізм, який безпосередньо впливає на надходження глюкози в клітину шляхом регуляції кількості і роботи мембранних білків, що переносять глюкозу в клітину. Найбільшою мірою від інсуліну залежить транспорт глюкози в двох типах тканин: м'язова тканина (міоцити) і жирова тканина (адипоцити) - це т.зв. інсулінозалежні тканини. Складаючи разом майже 2/3 всієї клітинної маси людського тіла, вони виконують в організмі такі важливі функції як рух, дихання, кровообіг і т. П. Здійснюють запасання виділеної з їжі енергіі.Подобно інших гормонів свою дію інсулін здійснює через білок-рецептор. Інсуліновий рецептор являє собою складний інтегральний білок клітинної мембрани, побудований з 2 субодиниць (a і b), причому кожна з них утворена двома поліпептидними ланцюжками. Інсулін з високою специфічністю зв'язується і розпізнається а-субодиницею рецептора, яка при приєднанні гормону змінює свою конформацію. Це призводить до появи тірозінкіназной активності у субодиниці b, що запускає розгалужену ланцюг реакцій з активації ферментів, яка починається з самофосфорілірованія рецептора.Весь комплекс біохімічних наслідків взаємодії інсуліну і рецептора ще до кінця не цілком ясний, проте відомо, що на проміжному етапі відбувається утворення вторинних посередників: диацилглицерол і інозітолтріфосфат, одним з ефектів яких є активація ферменту - протеїнкінази с, з фосфорилюються (і активує) дією якої на ферменти і пов'язані зміни у внутрішньоклітинному обміні речовин. Посилення надходження глюкози в клітину пов'язано з активує дію посередників інсуліну на включення в клітинну мембрану цитоплазматичних везикул, що містять білок-переносник глюкози GluT 4. Комплекс інсулін-рецептор після освіти занурюється в цитозоль і надалі руйнується в лізосомах. Причому деградації піддається лише залишок інсуліну, а звільнений рецептор транспортується назад до мембрани і знову вбудовується в неї.
Захворювання, пов'язані з дією інсуліну Гіперглікемія - збільшення рівня цукру в крові. У стані гіперглікемії збільшується надходження глюкози як в печінку, так і в периферичні тканини. Як тільки рівень глюкози зашкалює, підшлункова залоза починає виробляти інсулін.Гіпоглікемія - патологічний стан, що характеризується зниженням рівня глюкози периферичної крові нижче норми (зазвичай, 3,3 ммоль / л). Розвивається внаслідок передозування цукрознижувальних препаратів, надлишкової секреції інсуліну в організмі. Гіпоглікемія може призвести до розвитку гіпоглікемічної коми і привести до загибелі человека.Інсулінома - доброякісна пухлина з бета-клітин підшлункової залози, що виробляє надмірну кількість інсуліну. Клінічна картина характеризується епізодично виникають гіпоглікемічними состояніямі.Інсуліновий шок - симптомокомплекс розвивається при одноразово введеної надлишкової дозі інсуліну. Найбільш повний опис можна зустріти в підручниках з психіатрії, так як інсулінові шоки застосовували для лікування шізофреніі.Сіндром хронічного передозування інсуліну (синдром Сомоджі) - симптомокомплекс, що розвивається при тривалому надлишковому введенні препаратів інсуліну.
Глюкагон глюкагон (син. Гипергликемической-глікогенолітіческій фактор) - білково-пептидний гормон підшлункової залози, який бере участь в регуляції вуглеводного обміну. Він є потужним контрінсулярнихгормонів і його ефекти реалізуються в тканинах через систему вторинного посередника аденилатциклаза-цАМФ. На відміну від інсуліну, глюкагон підвищує рівень цукру крові, в зв'язку з чим його називають гіперглікемічних гормоном.Молекула глюкагону складається з 29 амінокислот і має молекулярну вагу 3485 дальтон. Глюкагон був відкритий в 1923 році Кімбелл і Мерліном.Первічная структура молекули глюкагону наступна:
Механізм дії і ефекти глюкагону Глюкагон впливає головним чином на печінку, де негайно стимулює глікогеноліз, а через більш тривалий час - глюконеогенез і кетогенез. Очищений рецептор глюкагону з печінки щура та людини являє собою глікопротеїн з мовляв. масою 60000. Глюкагон взаємодіє з рецептором і активує аденілатциклазу, збільшуючи продукцію цАМФ. Глюкагон сприяє розщепленню глікогену, білків і триацилгліцеролів. Він пригнічує синтез білка і стимулює активність лізосом. Глюкагон стимулює ліполіз; викликаючи фосфорилирование і тим самим активацію тріацілгліцеролліпази, а також сильно інгібує липогенез. В умовах зниженого окислення глюкози, що часто супроводжує дію глюкагону, це призводить до кетогенезу. Глюкагон не робить дії на глікоген м'язів, мабуть, через відсутність в них глюкагонових рецепторів.
Дія глюкагону Глюкагон надає сильне інотропну і хронотропное дію на міокард внаслідок збільшення утворення цАМФ (тобто надає дію, подібну до дії агоністів β-блокатори, але без залучення β-адренергічних систем у реалізацію цього ефекту). Результатом є підвищення артеріального тиску, збільшення частоти і сили серцевих скорочень; В високих концентраціях глюкагон викликає сильне спазмолітичну дію, розслаблення гладкої мускулатури внутрішніх органів, особливо кишечника, не опосередковане аденилатциклазой; Гіперглікемія - при надлишку і не своєчасної секреції глюкагону; Гіпоглікемія - при недостатній секреції глюкагона.О чому може сигналізувати надлишок і недолік глюкагону: Значне збільшення концентрації глюкагону в крові являє ся ознакою глюкагономах - пухлини а-клітин острівців Лангерганса. Так само концентрація глюкагону в плазмі крові може підвищуватися при цукровому діабеті, феохромоцитомі, цирозі печінки, хвороби і синдромі іценів-ко-Кушинга, ниркової недостатності, панкреатиті, травмі підшлункової залози. Проте підвищення його змісту в кілька разів вище норми відзначають тільки при глюкагон-секретирующих пухлинах. Низька концентрація глюкагону в крові може відображати загальне зниження маси підшлункової залози, викликане запаленням, пухлиною або панкреатектомія.