Глава 10. Порушення секреції пролактину
I. Регуляція секреції пролактину (див. Рис. 10.1). Пролактин синтезується лактотропного клітинами аденогіпофіза і секретується в кров в дуже невеликих кількостях. У нормі концентрація пролактину в сироватці не перевищує 15 нг / мл (середні значення з різних лабораторій різняться). Секреція пролактину постійно гальмується гипоталамическим гормоном дофамином. Дофамін утворюється в нейронах паравентрикулярного і серобугорние ядер, а також в нейронах ядра воронки і дугообразного ядра гіпоталамуса. Дофамін надходить в ворітну систему гіпофіза і зв'язується з дофаміновими рецепторами на лактотропного клітинах. Секреція пролактину посилюється під дією естрогенів, тиролиберина і нервових імпульсів від сосків.
А. Під час вагітності рівень естрогенів постійно зростає і в III триместрі стає досить високим, щоб стимулювати секрецію пролактину. Підвищення вмісту пролактину в крові необхідно для підготовки молочних залоз до лактації.
Б. Нервова регуляція. Роздратування сосків під час годування ще більше стимулює секрецію пролактину.
В. Тіроліберін також стимулює продукцію пролактину. Вважають, що саме надлишок тиролиберина служить причиною гіперпролактинемії, галактореи, аменореї, імпотенції та безпліддя, які іноді спостерігаються у хворих з первинним гіпотиреозом.
III. Патологічна гіперпролактинемія - це підвищений рівень пролактину в сироватці поза вагітності. Причини і клінічні прояви патологічної гіперпролактинемії розглянуті нижче. Симптоми гіперпролактинемії залежать від статі.
IV. Гіпопролактінемія зустрічається рідко і є ознакою прихованих гіпоталамо-гіпофізарних розладів.
V.Етіологія. Причини гіперпролактинемії перераховані в табл. 10.1.
А. Гиперпролактинемия призводить до порушень статевої функції. У жінок спостерігаються порушення менструального циклу (аменорея, олігоменорея, ановуляторні цикли, вкорочення лютеїнової фази, безпліддя); у чоловіків знижуються статевий потяг і потенція, розвиваються олигозооспермия і безпліддя. Всі ці порушення обумовлені тим, що надлишок пролактину пригнічує імпульсну секрецію гонадоліберину.
Б.Галакторея - витікання молока з молочних залоз, не пов'язане з вагітністю, пологами і годуванням, - спостерігається приблизно у 70% жінок з гіперпролактинемією. Необхідна умова розвитку галактореи: збільшення рівня пролактину на тлі нормального або підвищеного вмісту естрогенів. Витікання рідини з сосків, що нагадує галакторею, може спостерігатися і за відсутності гіперпролактинемії - при папилломатозе і раку молочної залози, а також у жінок, свідомо дратівливих соски.
В.Гіперпролактінемія і остеопороз. У хворих з нелеченной гиперпролактинемией поступово зменшується щільність кістки і розвивається остеопороз, що супроводжується болями. Після нормалізації рівнів пролактину і статевих гормонів стан хворих поліпшується.
Г. Тимчасове помірне підвищення рівня пролактину спостерігається після венепункції, фізичних навантажень, епілептичних припадків, а також при стресах. Щоб виключити випадкове підвищення рівня пролактину і підтвердити патологічну гіперпролактинемію, вимірювання концентрації гормону проводять багаторазово. Стійка гіперпролактинемія - ознака порушення регуляції секреції пролактину.
Д.Показанія до обстеження різноманітні. Рівень пролактину в сироватці рекомендується визначати при порушеннях менструального циклу і безпліддя у жінок, при імпотенції та безпліддя у чоловіків.
VII.Гіперпролактінеміяу жінок з нормальною функцією щитовидної залози зумовлена порушенням механізму гальмування секреції пролактину.
А. Для фізіологічного гальмування секреції пролактину необхідні:
1. Секреція дофаміну гіпоталамусом.
2. Доставка дофаміну в аденогіпофіз по ворітної системі гіпофіза.
3. Зв'язування дофаміну з рецепторами на лактотропного клітинах.
В. Якщо у жінки з безпліддям або порушенням менструального циклу або у чоловіка з імпотенцією або безпліддям виявлена гиперпролактинемия, необхідно більш детальне обстеження.
VIII.Діагностіка. Збирають анамнез і проводять фізикальне дослідження. Виключають ятрогенні та інші неспецифічні причини гіперпролактинемії (див. Табл. 10.1). При підозрі на первинне захворювання гіпоталамуса або гіпофіза проводять візуалізацію і оцінюють функцію цих органів.
А.МРТ і КТ. В аксіальній проекції вдається добре візуалізувати гіпофіз і гіпоталамус і виявити Мікроаденому або макроаденом гіпофіза і краніофарингіом. Мікроаденоми (мікропролактіноми) мають вигляд невеликих (<10 мм) участков пониженной прозрачности и обычно локализуются в боковых отделах гипофиза. Макроаденомы (макропролактиномы) часто достигают размеров> 10 мм і ростуть вгору, стискаючи зорове перехрещення; убік, проникаючи в запалі синуси; або вниз, руйнуючи дно турецького сідла. Краніофарінгіоми викликають гіперпролактинемію, порушуючи транспорт дофаміну з гіпоталамуса в аденогіпофіз. Вони являють собою кістозні звапніння об'ємні утворення, розташовані супраселлярно. Якщо новоутворення не виявлено, встановлюють діагноз ідіопатичної гіперпролактинемії.
Б.Оценка резерву гормонів аденогіпофіза. При захворюваннях аденогипофиза (особливо - при макропролактиномами) гіперпролактинемія часто поєднується з іншими формами дисфункції аденогіпофіза, в тому числі з гіпофізарно-надниркової та гіпофізарно-тиреоїдної недостатністю. У таких випадках за допомогою стимуляційних проб оцінюють резерв АКТГ і ТТГ (див. Гл. 6 і гл. 29) і при необхідності починають замісну терапію глюкокортикоїдами або левотироксином.
В.У жінок з гіперпролактинемією визначають рівні ЛГ, ФСГ і естрогенів, оскільки гіперпролактинемія нерідко поєднується з синдромом полікістозних яєчників. У деяких хворих після нормалізації рівня пролактину відновлюються овуляції. Решті для повного відновлення статевої функції показано лікування кломіфеном.
Г.у чоловіків з гіперпролактинемією рівні ЛГ. ФСГ і тестостерону можуть бути нормальним або зниженим. Гиперпролактинемия пригнічує функцію гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи, і концентрація тестостерону в сироватці падає до рівня, характерного для гипогонадизма. Замісна терапія тестостероном не відновлює потенцію у чоловіків з гіперпролактинемічним гипогонадизмом. Навпаки, нормалізація рівня пролактину може відновити функцію гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи та секрецію ендогенного тестостерону. В цьому випадку можна обійтися без лікування андрогенами. Додаткове лікування тестостероном виправдано і ефективно тільки в тому випадку, коли після нормалізації рівня пролактину секреція тестостерону залишається недостатньою.
Д. стимуляційних проби з тиролиберином, леводофу. хлорпромазином і супрессивная проба з бромокриптином (інгібітор секреції пролактину) не дозволяють відрізнити пролактину від ідіопатичної гіперпролактинемії.
Е.Базальная концентрація пролактину в сироватці. як правило, корелює з розмірами пролактиноми.
1. Рівень пролактину> 200 нг / мл характерний для макропролактін.
2. При рівні пролактину <200 нг/мл наиболее вероятны микропролактинома или идиопатическая гиперпролактинемия. Умеренное повышение уровня пролактина (до 40—85 нг/мл) характерно для краниофарингиомы (нарушающей транспорт дофамина из гипоталамуса в аденогипофиз), гипотиреоза, а также для лекарственной гиперпролактинемии.
3. Різкі періодичні підвищення рівня пролактину в сироватці (> 200 нг / мл) іноді зустрічаються і під час відсутності пролактиноми і обумовлені поєднанням двох або більше провокуючих чинників (наприклад, у хворих з хронічною нирковою недостатністю. Отримують метоклопрамид).
Ж.Нарушенія полів зору. Пролактинома може рости вгору, досягаючи медіального краю зорового перехрещення і викликаючи верхнеквадрантную бітемпоральнаягеміанопсія. Краніофарінгіоми, стискаючи верхні краю зорового перехрещення, викликають ніжнеквадрантную бітемпоральнаягеміанопсія. Подальше зростання будь-якої пухлини може призвести до повної битемпоральной гемианопсии. Для збереження зору потрібно усунути надлишковий тиск на зорове перехрещення.
А. На початковому етапі засіб вибору - бромокриптин. Препарат пригнічує секрецію пролактину і викликає регресію мікро- і макропролактін.
1.Механізм дії і дози. Бромокриптин - стимулятор дофамінових рецепторів, що діє:
а. На рівні гіпоталамуса (уповільнює руйнування дофаміну).
б. На рівні лактотропного клітин (зв'язується з дофаміновими рецепторами і знижує продукцію пролактину).
Початкові дози бромокриптину для нормалізації рівня пролактину: 1,25 або 2,5 мг / добу всередину, перед сном. Щоб попередити побічні ефекти, препарат приймають під час їжі. Надалі для підтримки нормального рівня пролактину зазвичай потрібно приймати бромокриптин в дозі 2,5 мг 2 рази на добу.
2.Показанія. Бромокриптин дає хороші результати при лікуванні пролактіном будь-якого розміру. Препарат знижує рівень пролактину в сироватці, викликає регресію пухлини, усуває дефекти полів зору і полегшує інші симптоми, зумовлені зростанням пролактиноми. Зменшення розмірів пролактиноми під впливом бромокриптина контролюють за допомогою МРТ або КТ.
3.Побочние ефекти: ортостатична гіпотонія, набряк слизової носа, нудота, блювота. Як правило, побічні ефекти найсильніше виражені після прийому першої дози і слабшають у міру лікування. Прийом препарату з їжею зводить їх до мінімуму.
Б.Хірургіческое втручання. Резекція мікропролактіноми показана жінкам, охочим мати дітей, якщо на томограмі пухлина має чіткі обриси. Хворим з макропролактиномами операція показана в тих випадках, коли пухлина здавлює зорове перехрещення, проростає в запалі синуси, або при крововиливі в пухлину. Для резекції чітко окреслених мікропролактіном використовують транссфеноідальний доступ. Після операції рівень пролактину нормалізується, зникає галакторея і відновлюється овуляторний менструальний цикл. Успіх операції визначається двома факторами: розміром пухлини і досвідом нейрохірурга. Дрібні пролактиноми (<10 мм) легче поддаются лечению, более крупные (> 10 мм) - важче. Початкові повідомлення про 85-90% частоті лікування виявилися занадто оптимістичними, але до сих пір наводяться досить вражаючі показники найближчого результату операції (частота лікування - 70%). Деяких хворих помилково вважають лікуванні, спостерігаючи поліпшення на ранніх термінах після хірургічного втручання. Однак доведено, що пролактінома рецидивує більш ніж у 50% хворих в перші 6 років після операції. Післяопераційний рівень пролактину в сироватці <7 нг/мл — хороший прогностический признак; если же сразу после операции уровень пролактина і 8 нг/мл, то пролактинома скорее всего рецидивирует.
В.Вибор лікування повинен бути індивідуальним. Оскільки і лікування бромокриптином. і хірургічне втручання усувають гіперпролактинемію, можна використовувати будь-який підхід. Бромокриптин починає діяти швидко (в межах 4 ч) і, хоча цей препарат досить дорогий, є засобом вибору на початкових етапах лікування. Операція, якщо вона виконана успішно, володіє однією перевагою - це одномоментна процедура. Однак завжди існує ризик порушення функцій адено- і нейрогипофиза, внаслідок чого у хворих, раніше страждали тільки гіперпролактинемією, розвиваються тимчасовий або стійкий гіпопітуїтаризм і нецукровий діабет. При селективної транссфеноїдальна аденомектомія підвищений ризик післяопераційного менінгіту.
Медикаментозне та хірургічне лікування не є взаємовиключними методами. У складних випадках (макропролактиномами) можуть знадобитися як лікування бромокриптином. так і операція.
В даний час проводяться клінічні випробування тривало діючого стимулятора дофамінових рецепторів CV-205-502. Повідомлялося, що цей препарат пригнічує секрецію пролактину і викликає регресію макропролактін. Препарат ефективний при прийомі 1 раз на добу; побічні ефекти незначні. Крім того, на відміну від інших стимуляторів дофамінових рецепторів, CV-205-502 не є алкалоїдом ріжків. Можливо, в майбутньому CV-205-502 набуде широкого поширення.
Гальмування секреції пролактину дофамином дуже рідко буває причиною падіння концентрації пролактину нижче рівня чутливості РІА або ІФА. Відсутність або різке зниження секреції пролактину характерно для синдрому Шихана (післяпологового інфаркту гіпофіза) і для ізольованого дефіциту гонадотропних гормонів. У здорових чоловіків-добровольців падіння рівня пролактину в сироватці після введення бромокриптину призвело до пригнічення сперматогенезу і до зниження базальної і стимульованої ЛГ і ФСГ секреції тестостерону. Мабуть, для підтримки нормальної функції яєчок в крові повинна зберігатися деяка мінімальна концентрація пролактину.
X.Сіндром Шихана (післяпологовий інфаркт гіпофіза) виникає, коли пологи ускладнюються масивною кровотечею з артеріальною гіпотонією. Під час вагітності розміри гіпофіза збільшуються, але кровопостачання його не підсилюється. Якщо післяпологове кровотеча викликає артеріальну гіпотонію, гіпофізарний кровотік різко падає і розвиваються гіпоксія і некроз гіпофіза. В результаті може бути вражений весь аденогипофиз (гіпопітуїтаризм), але найчастіше пошкоджуються саме лактотропного клітини. Через відсутність пролактину стає неможливим грудне вигодовування.
XI. У підлітків з конституціональної затримкою статевого розвитку та ізольованим дефіцитом гонадотропних гормонів гормональні порушення дуже подібні, але в першому випадку статевий розвиток поступово нормалізується без лікування, а в другому випадку потрібно замісна гормональна терапія. Щоб розрізнити ці стани, проводять стимуляційні проби з тиролиберином або хлорпромазином. Для ізольованого дефіциту гонадотропних гормонів характерні низький базальний рівень пролактину в сироватці і відсутність реакції на тіроліберін і хлорпромазин. При конституціональної затримки статевого розвитку секреторна реакція лактотропного клітин на тіроліберін і хлорпромазин не порушена. При конституціональної затримки статевого розвитку медикаментозне лікування не потрібно: необхідно пояснити підліткові і його родичам, що це минуще стан і варіант норми, і запевнити їх у тому, що статеве дозрівання обов'язково завершиться нормально. При ізольованому дефіциті гонадотропних гормонів лікування необхідно. Його починають якомога раніше, щоб позбавити підлітка від переживань, пов'язаних з невідповідністю статевого розвитку паспортному віку.
1. Besser GM, et al. Galactorrhea: Successful treatment with reduction of plasma prolactin levels by bromergocryptine. Br Med J 3: 669, 1972.
2. Boyd AE, et al. Galactorrhea-amenorrhea syndrome: Diagnosis and therapy. Ann Intern Med 87: 165, 1977.
3. Carter JN, et al. Prolactin-secreting tumors and hypogonadism in 22 men N Engl J Med 299: 847, 1978.
4. Greenspan SL, et al. Osteoporosis in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Int Med 104: 777, 1986.
5. Klibanski A, et al. Decreased bone density in hyperprolactinemic women. N Engl J Med 303: 1511, 1980.
6. Koppelman CS, et al. Hyperprolactinemia, amenorrhea, and galactorrhea. Ann Intern Med 100: 115, 1984.
8. Prolactinomas: Bromocriptine rules O.K. Lancet 1: 430, 1982.
10. Serri O, et al. Recurrence of hyperprolactinemia after selective transsphenoidal adenomectomy in women with prolactinemia. N Engl J Med 309: 280, 1983.
11. Spark, RF, et al. Bromocriptine reduces pituitary tumor size and hypersecretion: Requiem for pituitary surgery? JAMA 247: 311, 1982.
12. Spark RF, et al. Hyperprolactinemia in males with and without pituitary macroadenomas. Lancet 2: 129, 1982.
13. Spark RF, et al. Galactorrhea-amenorrhea syndromes: Etiology and treatment. Ann Intern Med 84: 532, 1976.
14. Spitz IM, et al. The prolactin response to thyrotropin releasing hormone differentiates isolated gonadotropin deficiency from delayed puberty. N Engl J Med 308: 575, 1983.
15. Tindall GT, Barrow LB. Prolactinomas. In RW Wilkins, SS Rengachary (eds Neurosurgery. New York: McGraw-Hill, 1985. P. 852.
16. Tucker H St.G, et al. Galactorrhea-amenorrhea syndrome: Follow-up of 45 patients after pituitary tumor removal. Ann Intern Med 94: 302, 1981.
17. Tucker H St.G, et al. Persistent defect in regulation of prolactin secretion following successful pituitary tumor removal in women with galactorrhea-amenorrhea syndrome. J Clin Endocrinol Metab 51: 968, 1980.
18. Wass JAH, et al. Reduction of pituitary tumor size in patients with prolactinomas and acromegaly treated with bromocriptine with or without radiotherapy. Lancet 2:66, 1979.