Цитостатична хвороба являє собою полісиндромне захворювання, обумовлене впливом на організм цитостатичних факторів
Цитостатичні фактори виникнення
"Цитостатичні чинники" (причини виникнення хвороби):
1) власне цитостатичні препарати, що застосовуються з метою лікування пухлини або з метою придушення імуногенезу, що діють на різні фази мітотичного, клітинного циклу, або на клітини, які знаходяться в стані спокою; лікарські препарати, які не використовуються як цитостатики, однак володіють цитостатичних дією (амідопірин, аміназин, стрептоміцин, левоміцетин, сульфаніламіди, ПАСК, тубазид і ін.);
2) всі види іонізуючого випромінювання.
Ці агенти володіють однією загальною властивістю - здатністю викликати пошкодження клітин, що веде до їх загибелі.
Перераховані цитостатические чинники, надають шкідливу дію в першу чергу на клітини крові, зумовлюють зупинку кровотворення з розвитком аплазії кісткового мозку. У патологічний процес поряд з кістковим мозком можуть бути залучені всі бурхливо проліферуючі клітини, особливо клітини слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, шкіри і її придатків. Найважчим проявом аплазії кісткового мозку є мієлотоксичні форма аграіулоцітоза (зниження рівня лейкоцитів нижче 1,0 х 109 / л, або рівня гранулоцитів нижче 0,75 х 109 / л), що є основним гематологічним синдромом цитостатической хвороби і звичайним ускладненням цитостатичної терапії. Мієлотоксичну агранулоцитози обумовлені пригніченням клітини-попередниці мієлопоез або полипотентной стовбурової клітини. У розвитку цитостатической хвороби в цілому вирішальна роль належить величиною шкідливого впливу - дозі медикаменту або іонізуючої радіації.
Особливості клінічної та гематологічної картини визначаються специфікою її розвитку; високою чутливістю до пошкодження стовбурових, що дозрівають клітин мозку і, навпаки, малої чутливістю зрілих елементів. Зовнішні ознаки хвороби складаються з появи гранулоцитопении і тромбоцитопенії. Найчастіше і сильніше пригнічується гранул одинарний паросток. Відсутність гранулоцитів призводить до появи септицемії з високою температурою і профузними потами, картини інтоксикації при відсутності місцевих осередків запалення. Поразка слизової оболонки ротоглотки - найбільш постійна ознака мієлотоксичного агранулоцитозу, який має двояке походження, - зникнення гранулодітов уможливлює мікробну інвазію, а придушення мітозів епітеліальних клітин слизової оболонки цитостатическими факторами порушує її цілісність.
Одним з найважчих і небезпечних проявів цігостатіческой хвороби є некротична ентеропатія, в розвитку якої пряму шкідливу дію цитостатичних факторів може мати вирішальне значення. Клінічна картина її в умовах агранулоцитозу має свої особливості - наголошується розбіжність клінічних даних та анатомічних порушень. Прояви некротической ентеропатії при житті часто дуже мізерні, іноді за кілька днів до летального результату відзначаються невизначені болі в животі, невелике здуття з приєднанням потім або кашкоподібного стільця, проносу (зазвичай без крові), або запору на тлі гіпертермії. Перистальтика збережена, симптоми подразнення очеревини виражені слабо або відсутні. У більшості випадків відсутні симптоми непрохідності або перитоніту. Клінічні прояви некротичної ентеропатії при цьому відповідають симптомокомплексу помірного ентероколіту.
Об'єктивно початковими ознаками некротичної ентеропатії є плескіт, бурчання, а також болючість при пальпації в ілеоцекального області, язик обкладений, сухуватий. У випадках же клінічно виражених проявів відзначаються інтенсивні, переймоподібні болі, частіше в ілеоцекальногообласті, що супроводжуються напругою черевної стінки і симптомами подразнення очеревини. Наростаючі ознаки роздратування очеревини, зникнення перистальтики кишечника, наявність випоту в черевній порожнині, різко виражена сухість мови свідчать про перитоніті і є показанням для лапаротомії. Раптовий різкий біль в животі з розвитком колапсу при наявності подразнення очеревини у таких хворих характерна для прориву виразки кишечника, Однак перитонеального синдрому, як правило, передують загальні симптоми, зумовлені септицемией (гіпертермія, інтоксикація) і невизначені симптоми ураження кишечника. Нерідко агранулоцитоз, тромбоцитопенія і некротична ентеропатія або виразковий стоматит виявляються не співпадаючими за часом (ентерит або стоматит можуть передувати розвитку агранулоцитозу), в інших випадках збігаються з ними. Тривалість некротической ентеропатії в умовах сучасної терапії не перевищує 1-1,5 тижнів.
Частим симптомом цитостатической хвороби є епіляція (випадання волосся), наявність якої є важливою ознакою цитостатичного походження інших симптомів хвороби.
Небезпечним проявом цитостатичної хвороби є паренхіматозний гепатит, що виникає зазвичай при застосуванні пурінетол, циклофосфану, метатрексата, рубомицина. Клінічними особливостями цитотоксического гепатиту є початок без продроми - жовтяниця на тлі стабільного самопочуття, помірна гепатомегалія, невисока пряма билирубинемия, гіпертранеаміназемія. Остання служить важливим показником перебігу гепатиту, особливо в періоді одужання, коли жовтяниці немає.
Геморагічний синдром - екхімози, кровоточивість ясен, носові, шлунково-кишкові кровотечі, крововиливи в мозок - виявляються вже на тлі глибоких змін в периферичної крові і різкого зменшення клітинної кісткового мозку. Однак усіх цих проявів кровоточивості може і не бути. Виражений геморагічний синдром - нечасте прояв цитостатичної хвороби навіть при глибокої тромбоцитопенії.
Характерно зменшення числа лейкоцитів і, як правило, тромбоцитів і ретикулоцитів, нерідко відзначається анемія. Лейкопенія зі зменшенням всіх клітин білого ряду - гранулоцитів, моноцитів і лімфоцитів може досягати дуже низьких цифр - 100 і менше клітин в 1 мкл. Те ж саме стосується і тромбоцитів, число яких може знижуватися до декількох тисяч в 1 мкл.
В кістковому мозку на висоті цитостатической хвороби майже повністю зникають як гранулоцитарні елементи, так і ерітронормобластов, мегакаріоцити. Різко зменшено клітинної кісткового мозку, в якому зберігаються лише лімфоїдні, ретикулярні і плазматичні клітини.
Найбільш частими ускладненнями є інфекційні - сепсис (стафілококовий або частіше викликається грамнегативною флорою), пневмонії, медіастиніт, які не є симптомами цитостатической хвороби, але при відсутності лікування представляють його прямий наслідок і визначають результат. Відсутність лейкоцитів (головним чином гранулоцитів) обумовлює особливості перебігу інфекційних ускладнень. Пневмонія протікає на тлі мізерної симптоматики, фізикальних, а нерідко і рентгенологічних даних - сухий кашель, локальний ділянку бронхіального дихання, крепітація, або сухі хрипи в тому ж місці. Рентгенологічно пневмонія часто не виявляється. Виражені лише висока лихоманка, інтоксикація, задишка.
Абсцеси на шкірі наповнюються прозорою серозною рідиною. Нерідко ускладненням мієлотоксичного агранулоцитозу є висока постійна лихоманка без будь-яких ознак інфекційного процесу. Подібний феномен пов'язують з наявністю в організмі пирога.
Тривалість мієлотоксичного агранулоцитозу зазвичай не перевищує 1,5-2 тижнів. Однак при левоміцетіновий агранулоцитозе, різких передозуваннях справжніх цитостатиків, великій дозі тотального опромінення (600-800 рад) агранулоцитози можуть тривати і більший термін. При виході з агранулоцитозу і активізації кровотворення в кістковому мозку з'являються велика кількість промиелоцитов і поодинокі нормобластів, в периферичної крові - міелоціти, метамієлоцити, моноцити, плазматичні клітини. Збільшується число тромбоцитів і ретикулоцитів. Мієлотоксичні агранулоцитоз спонтанно НЕ рецидивує.
В умовах асептики, масивної і своєчасної антибиотической терапії прогноз цитостатической хвороби в більшості випадків сприятливий. Різко погіршують прогноз мієлотоксичного агранулоцитоза некротическая ентеропатія і важкі септичні ускладнення. Повторні курси цитостатичної терапії проводять до глибшого і важко протікає пригнічення кровотворення, ніж перший курс.
Крім мієлотоксичного агранулоцитозу, що лежить в основі цитостатической хвороби, слід вказати на принципово інший, так званий імунний агранулоцитоз, що вимагає диференціації з мієлотоксичні його формою і частково схожою терапії. На відміну від мієлотоксичного імунний агранулоцитоз обумовлений не зупинкою продукції нейтрофілів, а їх руйнуванням в периферичної крові та кістковому мозку (іноді аж до клітин-попередників нейтрофілів) внаслідок утворення антілейкоцітарних (гранулоцитарних) антитіл. Найчастіше подібні антитіла утворюються під впливом деяких медикаментів, що є гаптенами, з розвитком аглютинації лейкоцитів. Виникнення імунного апранулоцітоза мало залежить від дози медикаменту, більш важливу роль в його розвитку відіграє незвичайна чутливість організму. Серед ліків особливе місце належить амідопірину (близько 80% випадків), далі слід вказати на левоміцетин, сульфаніламіди, бутадіон, фенацетин і інші препарати.
Антилейкоцитарні аутоантитіла можуть з'являтися при колагенозах (системний червоний вовчак, ревматоїдному поліартриті). Відомі імунні, рецидивні, есенціальні агранулоцитози з нез'ясованими причинними факторами.
При імунному агранулоцитозі, на відміну від мієлотоксичного, лейкопенія носить помірний характер (1,0-2,0 * 109 / л), хоча гранулоцити вже в цей час знижуються різко, аж до нуля. Тромбоцитопенія і геморагічний синдром при імунному агранулоцитозе відсутні, кількість ретикулоцитів нормально. В кістковому мозку - зменшення клітинних елементів за рахунок гранулоцитарного паростка; трепанате досить клітинний.
Вихід з імунного агранулоцитозу характеризується появою в периферичної крові мієлоцитів, метамиелоцитов, чому нерідко передує моноцитоз. Прогноз медикаментозного, імунного агранулоцитозу при своєчасній відміні препарату гаптена, гормональної, кортікостероїдной і антибиотической терапії, при утриманні таких хворих в асептичних умовах став більш сприятливим. Летальність в даний час складає 10-20%, раніше вона сягала 80%. Тривалість імунного агранулоцитозу може зростати в зв'язку з повторним прийомом медикаменту - гаптена і обумовленої ним триває циркуляцією антитіл до гранулоцитам.
Імунний агранулоцитоз зустрічається все ж значно рідше, в порівнянні з його мієлотоксичні формою.
Найважливішою умовою лікування є усунення причинного фактора - цитостатического препарату, іонізуючого випромінювання, медикаменту - гаптена, який спровокував імунний конфлікт. У разі розвитку цитостатической хвороби або при первинному, ЛЕЙКЕМІЧНИХ пригніченні гемопоезу хворих поміщають в палати-ізолятори, де створюють асептичні умови і організують систему інтенсивної терапії. Перевага умов стерильності безсумнівно, про що свідчить зниження частоти інфекційних ускладнень в 10 разів у порівнянні з хворими, які перебувають в звичайних лікарняних умовах. Необхідна ультрафіолетова стерилізація повітря. У період агранулоцитозу, а також глибокої тромбоцитопенії підшкірні і внутрішньом'язові ін'єкції відміняють, всі препарати вводять внутрішньовенно. При розвитку інфекційних ускладнень виробляють посіви виділень з очшга інфекції, крові і сечі і починають терапію комбінацією антибіотиків широкого спектра. До виявлення збудника інфекції проводять емпіричну, антибіотичну терапію за різними схемами в добових дозах: пеніцилін 20 млн ОД стрептоміцин 1 г; цепорин 3-4 г гентатаміцін 160-240 мг.
Після результатів посіву вводять комбінацію антибіотиків, вже специфічну для виявлення флори. При стафілококової сепсисі використовують ефективно цепорин, лінкоміцин або пеніцилін в максимальних дозах. Антибіотики вводять внутрішньовенно 2-3 рази на добу.
При некротичних змінах, виразках в горлі, слизовій оболонці рота необхідна щоденна сануюча обробка. При некротической ентеропатії у хворого з глибокої гранулоцитопенією лікувальні заходи повинні бути спрямовані на усунення або зменшення ступеня і тривалості гранулоцітоленіі, виняток пошкодження слизової оболонки цитостатиками, механічними факторами і придушення ендогенної флори. Дієта повинна бути щадить (противоязвенной). Інший спосіб щадіння слизової оболонки шлунково-кишкового тракту - переклад хворих на парентеральне харчування ( "аминопептид" як джерело амінокислот; 40% -ний розчин глюкози для забезпечення енергетичної потреби).
З метою профілактики та лікування некротичної ентеропатії та ендогенної септицемії використовується знтеральная стерилізація мікробної і грибкової кишкової флори за допомогою неабсорбіруемих антибіотиків (неоміцин 3 г, ванкоміцин 1,5 г на добу), а також нистатина до 10-20 млн на добу.
У комплекс заходів по боротьбі з основними проявами цитостатической хвороби (агранулоцитозом і тромбоцитопенічна геморагічним синдромом) входять трансфузии компонентів крові - лейкоцитів і тромбоцитів мас, одержуваних від одного донора. Трансфузія лейкоцитів дає можливість виграти час для проведення достатньої для придушення лейкемічного процесу цитостатичної терапії, а також уникнути ускладнень в період до відновлення власної продукції гранулоцитів.
Перераховані заходи необхідні при лікуванні як мієлотоксичного, так і імунного агранулоцитозу.
У лікуванні імунного агранулоцитозу вирішальна роль належить глюкокортікоїдним гормонами (преднізолон в дозі 60-90 мг на добу всередину, при важкому ураженні слизових оболонок преднізолон вводять парентерально). Курс лікування - 7-10 днів або до ліквідації агранулоцитозу. У зв'язку з тим, що антилейкоцитарні антитіла агглютинируют в донорські лейкоцити, замісна терапія трансфузиями лейкоцитів показана тільки при тривалому агранулоцитозе.
При Мієлотоксичні агранулоцитозе стероїдні гормони не показані.
При прориві виразки кишечника з розвитком перитоніту показано термінове оперативне втручання.
При імунному агранулоцитозі необхідно виключення прийому препаратів, які стали причиною агранулоцитозу. При Мієлотоксичні агранулоцитозе найважливішою умовою є строгий гематологічний контроль в період лікування цитостатичними препаратами. Підрахунок лейкоцитів не менше 2-3 разів на тиждень, зниження дози препаратів вдвічі при числі лейкоцитів менше 3,0 * 109 / л і їх скасування при рівні лейкоцитів нижче 1,0 * 10 3 / л. Відновлюють терапію при рівні лейкоцитів 3,0 * 109 / л і більше. Діарея, стоматит, що виникли на тлі лікування цитостатиками, вимагають їх скасування.