Antibacterial therapy of infectious diarrhea in the children
Approaches to therapy of acute intestinal infections in children are examined. The wide spectrum of antibacterial effect, almost complete absence of influence on the normal microflora, high safety, make it possible to recommend the intestinal antiseptic nifuroksazid for treatment of infectious diarrhea in children.
В даний час вУкаіни відсутні узгоджені підходи до терапії ГКІ у дітей, причому частота призначення антимікробних препаратів залишається на високому рівні, особливо у госпіталізованих пацієнтів [4]. З цієї причини буде актуально висвітлення питань антимікробної терапії ГКІ на сучасному етапі. Перш ніж почати терапію ГКІ, необхідно встановити патогенетичний тип діареї (інвазивний, секреторний, осмотический або змішаний), визначити синдром ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (гастрит, гастроентерит, ентерит, гастроентероколіт, ентероколіт, коліт, дистальний коліт), крім цього , необхідно діагностувати розвинулися ускладнення ГКІ (синдром дегідратації, інфекційно-токсичний шок, гемолітико-уремічний синдром і т. д.) і оцінити преморбідний фон пацієнта (чи є у хворого харчова алергія, синдром мальабсорбції і, імунодефіцитний стан і т. д.) [5].
Найбільш діскутабельним залишається питання про доцільність використання антимікробних засобів в лікуванні бактеріальних ГКІ у дітей. Призначаючи антибіотик в цих випадках, лікар очікує: зменшення вираженості клінічних симптомів; скорочення тривалості захворювання; зниження частоти розвитку ускладнень; припинення виділення збудника; попередження подальшого поширення інфекції [10].
У той же час доведено, що використання антибіотиків при бактеріальної діареї далеко не завжди ефективно і безпечно. При Ентерогеморрагіческіе ешеріхіозов, викликаному як E. coli О157: Н7, так і E. coli O104: H4, застосування антибіотиків призводить до масивного вивільнення шігаподобного токсину, отже, збільшує ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому (ГУС). При цьому включення в терапію фторхінолонів і триметоприм / сульфаметоксазолу супроводжувалося високим ризиком розвитку ГУС, а найбільш безпечним і ефективним виявилося використання карбапенемів, макролідів і рифаксиміну [11].
Крім того, застосування протимікробних препаратів нерідко обумовлює розвиток алергічних реакцій, аж до анафілактичного шоку, а також призначення антибіотиків може призвести до розвитку не тільки ідіопатичною антібіотікоассоціірованой діареї, а й важких антибиотикоассоциированной колітів, обумовлених токсінообразующімі штамами Clostridium difficile [6, 10].
Проведені вУкаіни нечисленні фармакоепідеміологіческіх дослідження показали, що у дітей, які хворіють на ГКІ, в більшості випадків в стаціонарі використовується антибактеріальна терапія (72-100% госпіталізованих), причому мінімум у третини хворих відсутні будь-які показання до її призначенням, при цьому у багатьох стаціонарах використовуються малоефективні або токсичні препарати (хлорамфенікол, природні пеніциліни, рифампіцин) [4, 19, 20].
У практичній охороні здоров'я відзначаються не тільки помилки у виборі антимікробноїпрепарату для лікування інфекційних діарей, а й часто зустрічаються як недостатні, так і надлишкові дози призначених препаратів, неадекватний спосіб введення, неправильний вибір інтервалів між введеннями, необгрунтоване поєднання двох і більше антибактеріальних засобів [13] . Якщо доза антибіотика недостатня і не забезпечує в крові і тканинах концентрації, що перевищують мінімально пригнічують концентрації основних збудників інфекції, то це не тільки стає однією з причин неефективності лікування, а й створює передумови для формування антибіотикорезистентності мікроорганізмів. У сучасній ситуації, при наявності високоефективних антимікробних препаратів широкого спектра дії для лікування ГКІ, показання до комбінованої антибактеріальної терапії практично відсутні і пріоритет в лікуванні залишається за монотерапією [6, 18, 21].
Крім цього, до теперішнього часу при інфекційних діареях проводиться необгрунтовано тривала антибактеріальна терапія зі зміною 3-4 лікарських засобів, рідше має місце невиправдано коротка антимікробну терапія [4].
Враховуючи вище викладене, в даний час показання до використання антибіотиків в лікуванні ГКІ є строго обмеженими і визначаються типом діареї та етіологією захворювання, формою тяжкості інфекційного захворювання, віком і станом преморбідного фону пацієнта [6, 9, 21].
Антимікробний препарат, призначений для лікування інфекційних діарей у дітей, повинен відповідати наступним критеріям: мати високу активність відносно основних циркулюючих збудників бактеріальних ГКІ; володіти бактерицидною дією; мати високу біодоступність діючої речовини і створювати високу концентрацію в шлунково-кишковому тракті. Необхідно, щоб рівень штамів, що мають резистентність до препарату, був низьким. Важливу роль в педіатрії грають профіль безпеки (кількість і характер токсичних ефектів), фармакоекономічні характеристики (співвідношення ефективності, безпеки та вартості) препарату, зручна для дітей форма випуску (суспензія) і режим дозування лікарського засобу [1, 5-7].
Високі концентрації препаратів першої групи в травному тракті є важливою характеристикою для лікування інфекційних діарей, але в разі генералізації інфекції ці антимікробні засоби виявляються неефективними, оскільки не забезпечують терапевтичних концентрацій в крові і паренхіматозних органах [22-24]. В останні роки при лікуванні бактеріальних ГКІ широко застосовуються не всмоктуються антимікробні препарати. Їх перевагами в порівнянні з системними антибіотиками є: можливість безпосереднього впливу на бактеріальний агент при низькому ризику розвитку резистентності штамів; практично повна відсутність негативного впливу на нормальну мікрофлору; незначна частота розвитку системних побічних реакцій; відсутність лікарської взаємодії, так як вони не впливають на ферменти системи цитохрому Р450 [25-28].
Відповідно до рекомендацій ВООЗ, антимікробну терапія при інфекційних діареях показана тільки при наступних нозологічних формах: холері, черевному тифі, шигельозі та амебіазі [1].
На думку провідних вітчизняних інфекціоністів, показаннями до призначення антимікробної терапії у дітей з гострими кишковими інфекціями є розвиток (загроза розвитку) генералізованих форм (тіфоподобного, септичних) захворювань; важкі форми інвазивних діарей, а також середньотяжкі форми інвазивних ГКІ у дітей груп ризику. До пацієнтів груп ризику відносяться діти з важкими хронічними захворюваннями (первинні імунодефіцити, злоякісні новоутворення, запальні захворювання кишечника, коригувати оперативним шляхом вроджені пороки серця, ювенільні артрити і т. Д.) І діти раннього віку (перші 6-12 місяців життя) [6 , 7, 21]. Крім перерахованих вище осіб, антибактеріальна терапія є обов'язковою для пацієнтів з иерсиниозов.
Принципи раціональної антибактеріальної терапії ГКІ у дітей передбачають своєчасне призначення препарату (період розпалу хвороби); поділ використовуваних антимікробних препаратів на стартові, альтернативні і препарати резерву; облік антібіотікочувствітельності виділених штамів; використання оптимального способу, дози, кратності введення і курсу терапії, а також облік індивідуальних особливостей пацієнта (віку, преморбідного фону і т. д.).
Більшість зарубіжних джерел препаратами вибору для терапії інфекційних діарей у дітей, що протікають з клінікою гемоколіта, вважають цефтриаксон і азитроміцин, а у дорослих пацієнтів - фторхінолони і азитроміцин [1, 18]. Тривалість призначення антимікробних препаратів не перевищує 5 діб, а в багатьох випадках обмежується 24-48 годинами. Для терапії шигеллезов зберігають актуальність ампіцилін, налидиксовая кислота, триметоприм / сульфаметоксазол, нітрофурани [18, 29].
Стартові препарати антибактеріальної терапії ГКІ доцільно використовувати в ранні терміни захворювання при середньо формах інвазивних діарей і відсутності індивідуальної нестерпності препаратів. Перевага надається препаратам з широким спектром дії, які мають бактерицидну або бактеріостатичну дію, погано всмоктуються з кишечника і не надають переважної впливу на Аутохтонние мікрофлору. До таких препаратів належать похідні оксихіноліну, нітрофурани, аміноглікозиди I-II покоління. Так як вибір антибактеріального препарату в гострий період інфекційної діареї здійснюється емпірично, то при необхідності слід коригувати терапію відповідно до антібіотікочувствітельності виділеного збудника [13, 22].
Ефективність антибактеріальної терапії, основними критеріями якої є нормалізація температури тіла, купірування або зменшення вираженості інтоксикації та діарейного синдрому, оцінюється протягом 48-72 годин після початку лікування. При відсутності позитивної клінічної динаміки або прогресуванні симптомів захворювання, а також на пізніх термінах захворювання як альтернатива стартовим антибіотиків можуть використовуватися інші антибіотики: захищені амінопеніцилінів, нефторірованние хінолони (налидиксовая кислота), хлорамфенікол, макроліди II покоління, цефалоспорини II-III покоління, аміноглікозиди II- III покоління (амікацин, нетилмицин), нітроімідазол. При важких формах ГКІ доцільно починати терапію з парентерального введення антимікробних препаратів, а після досягнення клінічного ефекту можливий перехід на пероральний прийом антибіотика до завершення повного курсу терапії.
Антибіотики резерву використовуються виключно в умовах стаціонару, мають широкий спектр дії і високоефективні щодо практично всіх збудників ГКІ, в тому числі і стійких до антибактеріальних препаратів стартовою та альтернативної терапії. Показаннями до призначення таких препаратів є генералізовані і септичні форми ГКІ, важкий перебіг ГКІ у дітей з несприятливим преморбідним фоном, підозра на нозокоміальну природу захворювання, а також неефективність вищеназваних груп антибіотиків. До препаратів резерву відносяться цефалоспорини III-IV покоління, карбапенеми, аміноглікозиди II-III покоління, фторхінолони (у дітей можна використовувати тільки за життєвими показаннями) [8, 21, 22].
При виборі етіотропної терапії необхідно враховувати не тільки передбачуваного збудника ГКІ, а й швидко формується резистентність циркулюючих ентеробактерій до традиційно застосовуваним антибактеріальних засобів. У зв'язку з цим рекомендації щодо вибору оптимального антибактеріального засобу повинні обов'язково ґрунтуватися на регіональних даних по структурі антибіотикорезистентності.
У дитячій практиці є складнощі в антимікробної терапії інфекційних діарей, особливо це стосується пероральних форм лікарських засобів і пов'язане в першу чергу з віковими обмеженнями щодо застосування препаратів в педіатрії. Так, налидиксовая кислота дозволена до застосування з 2-річного віку (а за деякими джерелами з 18 років); ріфаксімін з 12-річного віку, а Интетрикс в даний час взагалі не дозволений в педіатрії.
Отже, основним стартовим препаратом в дитячій інфектології в останні роки є нифуроксазид. Нифуроксазид відноситься до нітрофурановие препаратів, антибактеріальна активність яких обумовлена продукцією нітроаніонов. Нітрофурановие препарати є акцепторами іонів водню при перенесенні електронів з флавинових ферментів на цитохром, тим самим нітрофуран блокують енергоутворення в бактеріальної клітці. Крім цього, нифуроксазид блокує активність альдолази, дегидрогеназ, транскетолази і синтез макробелкових комплексів. В результаті цих взаємодій нитрофуранов з бактеріальними агентами порушуються процеси росту і поділу бактеріальних клітин. Доведено, що ніфуроксазид в среднетерапевтических дозах надає бактеріостатичний, а в високих дозах - бактерицидний ефект [23, 24, 30].
До дії ніфуроксазиду чутливі грамнегативні представники різних сімейств Enterobacteriaceae, Vibrionaceae, Campylobacteriaceae (Escherichia coli, Shigella spp. Salmonella spp. Proteus spp. Klebsiella spp. Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Campylobacter spp. Haemophillus spp.); коки (Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Corynebacterium spp.); патогенні і умовно-патогенні гриби (Candida albicans, Microsporum spp. Trichophyton spp.); деякі найпростіші (Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica).
Нифуроксазид належить до місцевих антисептиків і практично не всмоктується в кров з шлунково-кишкового тракту, не впливає на ендогенну мікрофлору, практично не призводить до формування антибіотикорезистентних штамів [30, 31].
Таким чином, зростання і зміна лікарської чутливості штамів збудників інвазивних діарей вимагає строгих підходів до призначення антимікробних препаратів при ГКІ у дітей, доцільно використовувати режим ступінчастою терапії, що визначається високою клінічною ефективністю і зменшенням психотравмирующего впливу на маленького пацієнта. З огляду на широкий спектр антибактеріальної дії, практично повна відсутність впливу на нормальну мікрофлору, високий профіль безпеки і наявність суспензійний лікарської форми, кишковий антисептик нифуроксазид можна вважати стартовим препаратом при лікуванні інфекційних діарей у дітей.
ФГБУ НІІД ФМБАУкаіни, Харків