циркадні ритми # 151; це добові коливання різних фізіологічних і біохімічних параметрів організму, характерні для більшості живих істот, включаючи і людини. Практично в кожному органі нашого тіла є клітини, що володіють індивідуальним «молекулярним годинниковим механізмом». Молекулярні годинник клітин печінки регулюють вироблення різних ферментів, необхідних для засвоєння поживних речовин. Першорядну роль в налаштуванні цього годинника грає режим харчування. Недавнє дослідження вчених з Інституту Солка дозволяє припустити, що ця настройка, по крайней мере, частково відбувається за допомогою аденозинмонофосфат-активованої протеїнкінази (AMPK), що реагує на зниження рівня аденозинтрифосфату # 151; головного енергоносія клітини.
Міркували ви коли-небудь про те, чому ми зазвичай спимо вночі, а працюємо днем? Чому вдень вже через 3-4 години після останнього прийому їжі нас знову починає долати голод, а вночі можна спати 8-10 годин поспіль, не прокидаючись, щоб підкріпитися? Чому після швидкого перетину декількох часових поясів на літаку ми нерідко страждаємо від безсоння і порушенням травлення? На сьогоднішній день відомо, що відповідь на всі ці «чому» криється в циркадних ритмах - добових коливаннях активності органів нашого тіла.
В кінці минулого століття вчені з'ясували, що в мозку ссавців є біологічний «годинниковий механізм», який координує роботу всього організму. Якщо точніше, годинник ці знаходяться в супрахіазматичному ядрі (СХЯ) гіпоталамуса. СХЯ отримує інформацію про освітленість від спеціальних рецепторів, розташованих на сітківці ока, і посилає відповідні сигнали іншим органам за допомогою гормонів і нервових імпульсів. Далі - ще цікавіше: виявляється, що деякі клітини СХЯ, а також клітини багатьох інших органів мають індивідуальними молекулярними годинами. «Шестерінки» в цьому годиннику є транскрипційні фактори. активність яких змінюється з плином дня (рис. 1). Від активності цих ключових транскрипційних факторів залежить синтез цілого ряду різних білків, що і породжує циркадні ритми життєдіяльності окремих клітин і цілих органів. Яскраве світло, включений ранньої вночі, здатний зрушити циркадний ритм, активуючи транкріпцію генів PER, яка зазвичай відбувається вранці.
Мал. 1. Молекулярні годинник ссавців. В основі годинникового механізму лежать два белкa: CLOCK (CLK) і BMAL1. Дімерізуясь, CLOCK і BMAL1 активізують транскрипцію генів Period (PER) і Chryptochrome (CRY). У нічних гризунів, як і у деяких денних тварин, транскрипція генів PER1 і PER2 в СХЯ досягає свого піку вранці або вдень, а CRY1 і CRY2 - ближче до вечора. Збільшення концентрації білків PER і CRY в клітці запускає механізм зворотного зв'язку, що блокує подальше синтез цих білків. Згідно з останніми дослідженнями, головним інгібітором комплексу CLOCK-BMAL1 є CRY, але діє він, тільки об'єднавшись з PER. Протягом ночі клітинні ферменти поступово розкладають PER і CRY, і коли їх концентрація досягає критично низької позначки, транскрипція знову активізується. Тривалість циклу залежить від швидкості деградації PER і CRY. Зображення з Вікіпедії.
Рональду Евансу (Ronald M. Evans) і його колегам з американського Інституту Біологічних Досліджень ім. Солка вдалося продемонструвати, що фермент, що реагує на наявність поживних речовин - аденозинмонофосфат (АМФ) -актівіруемая протеинкиназа (AMPK) - фосфорилирует білок CRY1, тим самим сприяючи його розкладанню (рис. 2) [4]. Вчені ідентифікували в складі CRY1 дві амінокислоти, фосфорилювання яких істотно знижує стабільність білка в культурі клітин, - це залишки серину 71 (S71) і 280 (S280). Експерименти з мутантними клітинами, у яких відсутня активна форма AMPK, довели, що саме ця кіназа фосфорилирует S71.
Рис 2. Взаємодія метаболічного і циркадного циклу. Енерговитратні процеси біосинтезу (анаболізм) знижують рівень аденозинтрифосфату (АТФ) з одночасним підвищенням рівня АМФ в клітці. Збільшення співвідношення АМФ до АТФ активує AMPK. Активована AMPK, в свою чергу, фосфорилирует CRY1, прискорюючи його розкладання і тим самим наближаючи реактивацію комплексу CLOCK / BMAL1 і новий етап транскрипції [3]. У печінці мишей і щурів реактивация транскрипції зазвичай відбувається в другій половині дня - тобто, в кінці періоду відпочинку, коли запаси поживних речовин, накопичені рано вранці, починають підходити до кінця. Малюнок з [2].
Фосфорилювання S71 підсилює убіквітілірованіе (спеціальне мічення білків, що підлягають знищенню, - см. «Всюдисущий убиквитин») CRY1 і одночасно руйнує комплекс CRY1-PER2. Ще до цього вченим було відомо, що убіквітілірованіе і деградація CRY1 і CRY2 в значній мірі визначає довжину циркадного циклу [5]. Експерименти з генетично зміненими мишами підтвердили залежність між активністю AMPK і циркадних циклом в печінці. Ці результати знаходяться у відповідності з моделлю, зображеної на рис. 2. Однак є підстави припускати, що AMPK є не єдиним механізмом зв'язку між метаболізмом і циркадних ритмів. Зокрема, NADP / NADPH і ядерні рецептори також можуть грати важливу роль [1, 2].
На самому початку цієї статті вже згадувалося про те, що люди, в короткий час перетинають кілька часових поясів, а особливо ті, хто змушені робити це регулярно, часто страждають порушенням сну і проблемами з травленням - так званим «джетлаг». Причиною джетлага є збій циркадних ритмів організму. У мишей СХЯ може налаштуватися на новий режим на наступний же день після зміни часового поясу, проте для переналаштування інших органів, особливо печінки, потрібно близько тижня. Таким чином відбувається тимчасова десинхронізація ритмів окремих органів, що не може не позначитися на їх роботі. Часті збої циркадних ритмів органів травлення в кінцевому рахунку нерідко призводять до порушення обміну речовин і ожиріння. Будемо сподіватися, що подальше вивчення циркадних ритмів допоможе знайти засіб, здатний полегшити адаптацію організму до зміни часових поясів.
З огляду на технічні проблеми, на сьогоднішній день молекулярний механізм циркадних ритмів різних органів досить детально вивчений тільки у лабораторних щурів і мишей, про яких не раз згадувалося в цій статті. Однак достеменно відомо, що пристрій молекулярного годинника людських клітин і клітин гризунів дуже схоже, по крайней мере, в разі клітин шкіри [6]. Цікаво також, що мутація людського гена PER2 викликає дуже рідкісний синдром ранньої фази сну. при якому люди щодня прокидаються рано вранці, приблизно в 3-5 годин. Щоб відновити свої сили в повній мірі, такі люди змушені лягати спати теж дуже рано. Всі ці факти змушують припустити, що досить сильне схожість між людьми і лабораторними гризунами є і в регуляції циркадних ритмів печінки.