Пусковим ланкою гипертермической реакції є екзогенні пірогени (бактерії, віруси, токсини, алергени, медикаменти), які, потрапляючи в організм, впливають на тепловий центр гіпоталамуса за посередництвом медіаторів лихоманки. Першим і найбільш важливим є ендогенний пирога-низькомолекулярний білок, що виробляється лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) після активації їх лімфокінами. Ендогенний пирога є специфічним для лихоманки і діє на термочутливих нейрони преоптической області гіпоталамуса, де за участю серотоніну індукується синтез ПГ-Е1, Е2.
Другий великий групою медіаторів лихоманки є неспецифічні, але вельми активні нейромедіатори, які виділяються в мозку і забезпечують діяльність нейронів ядер гіпоталамуса та інших структур, які організовують процеси перемикання терморегуляції на більш високий рівень. До них відносяться ацетилхолін, серотонін, гістамін, ПГ-Е та інші нейромедіатори. ПГ-Е, як інгібітор фосфодіестерази, викликає накопичення цАМФ в термочутливих клітинах, що сприяє підвищеному надходженню Са в клітини. Цей процес веде до підвищення чутливості клітин до ацетилхоліну і збільшення їх електричної активності. Порушення передається нервовим клітинам заднього гіпоталамуса, що призводить з одного боку до інтенсифікації теплопродукції, а з іншого - периферичної вазоконстрикції і зменшення тепловіддачі, що в цілому веде до лихоманки.
Сутність жарознижуючого дії НПЗЗ зводиться до гальмування передачі збудження в ядрах гіпоталамуса, що встановлено електрофізіологічно і біохімічно. Електрофізіологічно показано зниження потоку імпульсів з теплових рецепторів і відповідно зниження "точки відліку" цього параметра. Виявлено виражене гальмівний вплив саліцилатів на постсинаптичний потенціал в різних відділах мозку. НПЗЗ, пригнічуючи ПГ в гіпоталамусі, зменшують їх вплив на цАМФ і блокують весь каскад реакцій, описаних вище, що призводить до збільшення тепловіддачі і зменшенню теплоутворення. Оскільки в підтримці нормальної температури тіла ПГ не беруть участь, НПЗЗ не впливають на величину нормальної температури, чим відрізняються від "гіпотермічна" коштів (хлорпромазин та інші). Виняток становлять амідопірин і фенацетин, які володіють гіпотермогенним дією.
Гальмівну дію НПЗЗ на теплорегуляцию виражається також у зниженні виділення клітинами гіпоталамуса серотоніну, адреналіну, ацетилхоліну. Антипіретична дію НПЗЗ частково можна пояснити їх інгібуючий вплив на синтез в фагоцитах, моноцитах і ретикулоцитах ендогенних пірогенів і протеїнів з молекулярної масою 10-20 тисяч.
Існує припущення, що жарознижувальну дію деяких НПЗЗ слід розглядати як результат конкурентного антагонізму цих лікарських засобів і ПГ на гіпоталамічні рецептори.
антиагрегаційний ефект
При застосуванні НПЗЗ в якості антиагрегантів слід враховувати, що різні препарати можуть неоднаково впливати на агрегацію через відмінності в характері інгібування ЦОГ. По механізму взаємодії з ЦОГ виділяють 3 групи НПЗЗ:
1. Препарати, що викликають повільне і оборотне конкурентне гальмування ферменту: індометацин, вольтарен.
2. Препарати, що викликають повільне і необоротне інгібування ферменту: саліцилати.
3. Препарати, що викликають швидке оборотне і конкурентне гальмування ферменту: бруфен, напроксен, бутадієн.
Ці дані, крім теоретичного інтересу, мають важливе практичне значення. Відомо, що після одноразового прийому АСК клінічно значиме зниження агрегації тромбоцитів спостерігається протягом 48 годин і більше. При використанні індометацину цей процес відбувається паралельно зменшенню концентрації препарату в крові. Пояснюється це тим, що АСК необоротно інгібує фермент шляхом його ацетилювання, і тромбоцити, на відміну від ендотеліоцитів, будучи без'ядерними клітинами, позбавлені здатності синтезувати білки, в тому числі ферментні.
Таким чином, синтез тромбоксану А2 відновлюється тільки за рахунок появи нових популяцій тромбоцитів з кісткового мозку (тривалість життя тромбоцита 7 днів), в той час як вихідний рівень простацикліну відновлюється в міру синтезу нових порцій ЦОГ наявними ендотеліоцитами. В результаті АСК викликає зрушення рівноваги між тромбоксаном А2 і простацикліну на користь останнього, що призводить до зниження агрегації тромбоцитів.
Необхідно підкреслити, що лише малі дози АСК (50 мг - 350 мг на добу) "тонко", але чітко порушують паритет ефектів тромбоксану А2 і простацикліну. Високі дози АСК "грубо" і неселективно пригнічують синтез як тромбоксана А2, так і простацикліну, при цьому посилюючи фибринолиз і зменшуючи синтез фібриногену і вітамін К - залежних факторів згортання в печінці. АСК не впливає на тривалість життя тромбоцитів.
При використанні оборотних інгібіторів ЦОГ (всі НПЗЗ, крім саліцилатів) в міру зниження їх концентрації в крові спостерігається відновлення агрегаційної здатності циркулюючих тромбоцитів.
Поряд з вищевказаними властивостями НПЗЗ мають ряд інших ефектів.