Первинний гіпотиреоз, як відомо, - одне з найбільш часто зустрічаються ендокринних захворювань. Поширеність його в загальній популяції коливається від 3,8 до 4,6%. За даними Вікгемского дослідження, в Великобританії щорічна захворюваність на гіпотиреоз становить 4,1 випадку на 1000 жінок і 0,6 - на 1000 чоловіків. При всіх формах манифестного гіпотиреозу показано призначення замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів, і, за сучасними уявленнями, лікування гіпотиреозу має на увазі монотерапию левотироксином (L-T4).
Ключові слова: гіпотиреоз, тиреоїдні гормони, замісна терапія, левотироксин (L-T4)
Replacement therapy of hypothyroidism: factors affecting the compensation
Morgunova Т.В. Fadeev V.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Primary hypothyroidism is one of the most common endocrine diseases. Primary hypothyroidism prevalence in the general population changes from 3,8 to 4,6%. According ещ єру Whickham survey annual incidence of hypothyroidism in the UK was 4,1 per 1000 women and 0,6 per 1000 men. In all forms of clinical hypothyroidism replacement therapy with thyroid hormones is necessary, and according to current theories, treatment of hypothyroidism involves monotherapy with levothyroxine (L-T4).
Keywords: hypothyroidism, thyroid hormones, replacement therapy, levothyroxine (L-T4)
При прийомі натщесерце таблетованій форми L-T4 у здорових дорослих у шлунково-кишковому тракті всмоктується 70-80% препарату [18]. Тривалий період напіввиведення препарату (близько 7 днів) дозволяє приймати його 1 раз в день, що забезпечує підтримання стабільного рівня як тироксину (Т4), так і трийодтироніну (Т3) в крові.
Єдиним об'єктивним критерієм адекватності замісної терапії при первинному гіпотиреозі, як відомо, служить рівень ТТГ: рекомендується досягнення і підтримку його в межах референсного інтервалу 0,4- 4,0 мед / л. У літературі протягом останніх кількох років обговорювалося питання про доцільність підтримки рівня ТТГ у ряду пацієнтів в нижньому діапазоні референсного інтервалу, що відповідає основному діапазону значень ТТГ у здорових [19]. Було проведено ряд робіт, в яких оцінювалися переваги і недоліки підтримки різних рівнів ТТГ при гіпотиреозі. Так, в дослідженні J.P. Walsh і співавт. було показано, що призначення кілька більшої дози L-T4. забезпечує знижений рівень ТТГ, сприяло зниженню рівня загального холестерину (ХС) у жінок з гіпотиреозом, але не супроводжувалося зменшенням вираженості симптомів гіпотиреозу, поліпшенням загального самопочуття або якості життя [35]. На сьогоднішній день немає достатніх підстав рекомендувати використання нізконормального рівня ТТГ як цільового всім пацієнтам з гіпотиреозом.
Після підбору адекватної замісної дози препаратів тиреоїдних гормонів контролювати компенсацію гіпотиреозу доцільно не рідше 1 разу на рік. У ряді випадків може знадобитися корекція дози L-T4. Так, необхідність у збільшенні дози може виникнути при застосуванні медикаментів, що підвищують його кліренс (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, сертралін, хлорохін), препаратів, що заважають всмоктуванню L-Т4 в кишечнику (холестирамін, сукральфат, гідроксид алюмінію, сульфат заліза, волокнисті харчові добавки ), при підвищенні концентрації ТЗГ, обумовленому вагітністю або прийомом естрогенів, при мальабсорбції або целіакії. Так, в одній з робіт 20 пацієнтам з компенсованим гіпотиреозом призначили 1200 мг кальцію (у вигляді карбонату кальцію) одночасно з L-T4. Рівень ТТГ визначали початково, через 2 міс прийому кальцію і ще через 2 міс після відміни кальцію. Рівень ТТГ підвищився в середньому з 1,6 до 2,7 мед / л і в подальшому знизився до 1,4 мед / л після скасування кальцію [32]. Причому кальцію карбонат, цитрат і ацетат надають схоже вплив, знижуючи абсорбцію L-T4 приблизно на 20% у здорових дорослих [37]. Хоча вплив полівітамінів на всмоктування L-T детально не вивчалася, оскільки до складу комплексних препаратів нерідко входять солі кальцію і заліза, потенційно це може привести до порушення всмоктування L-T4 [21].
Іноді для досягнення цільового рівня ТТГ пацієнти отримують дозу L-T4. значно перевищує розрахункову. Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдної асоціації, доцільно провести обстеження таких пацієнтів на наявність гастриту, асоційованого з Helicobacter pylori, атрофічного гастриту або целіакії. Надалі в разі виявлення та ефективного лікування даних захворювань необхідно повторно оцінити рівень ТТГ з подальшим коригуванням дози L-T4 при необхідності [21]. У проспективному нерандомізованому дослідженні у пацієнтів, які отримують великі дози L-T4 і не досягли компенсації гіпотиреозу, ерадикація Helicobacter pylori привела до зниження рівня ТТГ з 30,5 до 4,2 мед / л [6]. Ще в одному дослідженні M. Centanni і співавт. було показано, що у пацієнтів з багатовузловий зобом при призначенні супресивної терапії добова потреба в L-T4 була на 22-34% вище у пацієнтів з гастритом, асоційованим з Helicobacter pylori або атрофічним гастритом, в порівнянні з пацієнтами без патології шлунково-кишкового тракту. Ерадикація Helicobacter pylori супроводжувалася зниженням рівня ТТГ на тій же дозі L-T4 [8]. Крім того, у пацієнтів, які отримують L-T4. потреба в препараті корелює з наявністю або відсутністю антитіл до парієтальних клітин [10]. Більш високі дози L-T4 були потрібні пацієнтам при наявності антитіл до парієтальних клітин, і доза L-Т4 корелювала з титром антитіл і вагою гастриту.
Колорадського популяційного дослідження, з 1525 пацієнтів, які постійно приймають L-T4. в стані компенсації знаходилися тільки 60,1%; при цьому у 18,3% хворих був субклінічний або маніфестний гіпотиреоз, і у 21,6% пацієнтів - тиреотоксикоз [7]. Причому 92% пацієнтів відвідали лікаря протягом попереднього року до включення в дослідження.
Ще один підхід, використаний для підвищення прихильності пацієнтів лікуванню, полягав у наданні освітніх брошур. В одному з рандомізованих досліджень оцінювали ефективність навчання пацієнтів за допомогою буклетів, що доставляються їм поштою додому, в порівнянні з рутинним підходом. Однак поліпшення компенсації гіпотиреозу при використанні цього підходу не відзначено [11].
Таким чином, жоден запропонований метод не отримав широкого застосування в практиці.
Ще один фактор, який може впливати на досягнення компенсації будь-якого хронічного захворювання, - це психологічний стан пацієнтів. Так, пацієнти в стані депресії менш схильні регулярно і правильно приймати препарати [31]. Як відомо, у пацієнтів з гіпотиреозом депресивні стани реєструються частіше, ніж у загальній популяції, незалежно від якості компенсації захворювання; іноді гіпотиреоз може маніфестувати симптомами депресії [13, 25, 36].
Крім того, причиною декомпенсації можуть служити і такі об'єктивні чинники, як використання препарату з вичерпаним терміном придатності або недотримання умов зберігання препарату (температурного режиму і вологості) [21]. Дотримання режиму прийому L-T4 може бути важко для пацієнтів, постійно отримують інші лікарські засоби, особливо потребують певних умов прийому (наприклад, бісфосфонати). Як відомо, пацієнти, що приймають кілька лікарських препаратів, можуть бути менш схильні до дотримання режиму і регулярності прийому L-T4.
Разом з тим в дослідженні B.A. Briesacher і співавт. було показано, що комплайентность пацієнтів збільшується з віком і перевищує 80% у осіб старше 60 років, хоча очевидно, що в цій віковій групі у багатьох пацієнтів L-T4 буде не єдиним препаратом [5]. Також з пацієнтами слід обговорити необхідність щоденного прийому препарату. Одноразова добова доза L-T4 становить 14% від сумарної тижневої дози препарату. З огляду на тривалий період напіввиведення L-T4. очевидно, що пропуск препарату навіть кілька разів на місяць буде відображатися на рівні ТТГ.
Як слід приймати препарати L-T4 по відношенню до їжі і напоїв для забезпечення його оптимального всмоктування? Відповідно до рекомендацій Американської тиреоїдної асоціації, оптимальним є прийом L-T4 за 60 хв до сніданку або перед сном (через 3 год і більше після вечері), оскільки прийом їжі і ряду напоїв можуть погіршити абсорбцію препарату [21]. Всмоктування L-Т4 відбувається в тонкій кишці, і важливу роль в цьому відіграє кисле середовище шлунка натщесерце. При прийомі препарату натщесерце всмоктується до 80% прийнятої дози. В одному з проведених досліджень 4 пацієнтам, які не досягли цільового рівня ТТГ при прийомі L-T4 за 15-20 хв до сніданку, був проведений тест на абсорбцію препарату. При практично одночасному прийомі L-T4 і їжі була відзначена остроченная абсорбціяпрепарату. Через 1 міс збільшення інтервалу між прийомом L-T4 і сніданком до 60 хв зниження рівня ТТГ було відзначено у всіх пацієнтів [3].
У ряді робіт оцінювали ефективність замісної терапії при прийомі препарату за 1 год до сніданку або перед сном. В одній з проведених робіт порівнювали динаміку рівня ТТГ при прийомі препарату L-T4 натщесерце, за 1 год до сніданку, під час сніданку або перед сном протягом 8 тижнів. Середній рівень ТТГ склав 1,06; 2,93, і 2,19 мед / л відповідно [2]. Ще в одному подвійному сліпому дослідженні пацієнти приймали L-T4 або плацебо перед сніданком і перед сном протягом 12 тижнів кожного режиму. Рівень ТТГ був на 1,25 (0,6-1,9) мед / л пов'язана з прийомом в ранкові години в порівнянні з прийомом перед сном, але це не супроводжувалося динамікою показників якості життя, ліпідного спектра або артеріального тиску [4] . Ще в одній роботі R. Rajput і співавт. при порівнянні двох режимів терапії - за 30 хв до сніданку і через 2 години після вечірнього прийому їжі - не виявлено відмінностей за рівнями ТТГ, показниками ліпідного спектра, якості життя, вираженості симптомів [27].
Отримані відмінності між роботами можуть бути обумовлені перш за все різними групами пацієнтів, а також неоднаковими харчовими звичками. Проте проведені дослідження дозволяють зробити висновок про те, що прийом L-T4 у вечірній час можна розглядати як альтернативний варіант прийому натщесерце в ранкові години, особливо в ситуації, коли для пацієнта неприйнятний постійний прийом препарату вранці строго натщесерце. І, можливо, в цьому випадку перенесення часу прийому препарату сприятиме поліпшенню прихильності до лікування.
В цілому застосування сучасних препаратів тире-ідних гормонів забезпечує досягнення компенсації гіпотиреозу, що призводить до поліпшення самопочуття пацієнтів, купірування симптомів і підвищенню якості життя. Наявність препаратів L-T4 з широким спектром дозувань, включаючи 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 і 150 мкг (еутірокс), дозволяє підібрати адекватну дозу препарату, що сприяє підтримці компенсації захворювання і підвищення прихильності пацієнта лікування.
Моргунова Тетяна Борисівна - кандидат медичних наук, асистент кафедри ендокринології ГБОУ ВПО «Перший Московський державний медичний університет ім. І.М. Сеченова »МОЗ Росії
Фадєєв Валентин Вікторович - доктор медичних наук, завідувач кафедрою ендокринології ГБОУ ВПО «Перший Московський державний медичний університет ім. І.М. Сеченова »МОЗ Росії