Додаткова інформація для статей по молекулярно-діагностичних досліджень
(Всі статті дивись у Лабораторії генетичної діагностики)
I. Мутація гена MTHFR C677T
Фермент метілтетрогідрофталатредуктаза (MTHFR) каталізує реакцію перетворення фолієвої кислоти (фолату) в активну форму, яка бере участь в синтезі амінокислоти метіоніну, що відповідає за метилювання ДНК при діленні клітини і усунення надлишку амінокислоти гомоцистеїну, що володіє вираженим токсичною дією. У носіїв мутації MTHFR C677T відзначається зниження активності ферменту приблизно до 35% від середнього значення, в результаті чого розвиваються такі несприятливі ефекти як:
1) Недостатність метилування ДНК
Веде до утворення легкофрагментіруемой структури ДНК, більшою мірою вразливою до дії факторів, ніж ДНК здорової людини. При цьому наголошується нерасхождение хромосом, виникнення генетичних порушень у плоду (поли -. Анеуплоїдія) і підвищення ризику народження дитини Дауна, так само порушується .клеточний цикл клітин, які діляться аж до їх загибелі (апоптозу).
2) Недостатність фолієвої кислоти
Недостатність активної форми фолату, що супроводжується накопиченням токсичного гомоцистеїну в крові, призводить до порушення поділу клітин плоду під час вагітності і збільшення частоти вроджених вад розвитку центральної нервової системи (ВВР ЦНС). Внаслідок цього пошкоджується внутрішньосудинна клітинна вистілка- ендотелій, з подальшим тромбозом і запускається механізм важкого ускладнення вагітності - гестозу. Тромбоз межворсінчатого простору плаценти призводить до зниження поверхні обміну киснем і поживними речовинами між кров'ю матері і плоду, що також загрожує найважчими ускладненнями, аж до синдрому втрати плоду, зазначає у 41, 2% жінок-носії мутації MTHFR C677T (за останніми даними в структуру синдрому втрати плоду крім звичного невиношування вагітності також включені не розвивається вагітність, мертворождаемость і неонатальна смерть, як ускладнення передчасних пологів, важкого гестозу або плац нтарной недостатності).
Іншим важливим наслідком недостатності фолієвої кислоти є розвиток вродженої патології центральної нервової системи у плода. Дефекти нервової трубки є одними з найсерйозніших вроджених вад, spina bifida і аненцефалія - найчастіші серед них. За статистикою, щороку в світі народжується 500000 дітей з такими аномаліями. Дефекти нервової трубки розвиваються внаслідок порушень її закриття або, в деяких випадках, в результаті повторного відкриття. Аненцефалія призводить або до мертвонародження, або до швидкої смерті після народження, в той час як новонароджені з spina bifida сьогодні виживають, особливо при інтенсивному лікуванні і хірургічних втручаннях. Але ці діти найчастіше стають важкими інвалідами з паралічами і порушеннями тазових функцій, в легкому варіанті - з кіфоз і сколиозами.
3) Підвищена концентрація гомоцистеїну в крові (гипергомоцистеинемия)
Відомо, що мутація С677Т супроводжується гіпергомоцистеїнемією (ГГЦ) - підвищенням в крові рівня гомоцистеїну. Доведено роль ГГЦ в патогенезі раннього інфаркту міокарда та тромбоваскулярной хвороби, розвитку тромбозу глибоких і поверхневих вен, тромбозу сонних артерій, хвороби Крона, деяких психічних захворювань (епілепсія) і ін. Є дані про зв'язок ГГЦ з розвитком синдрому Дауна. В останні ж роки, ГГЦ пов'язують з акушерською патологією, включаючи звичні викидні, гестози плацентарну недостатність, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, вроджені вади розвитку, дефекти нервової трубки плода, ущелини губи і неба, деякі види вроджених вад серця і нирок).
Крім перерахованих вище захворювань мутації в гені MTHFR часто призводять до різних порушень з широким спектром клінічних симптомів: розумовий і фізичний відставання в розвитку, нефропатії, кардіоваскулярні та нейродегенеративні захворювання, діабет, рак (в т.ч. рак молочної залози) і д. Р.
Показаннями для направлення на діагностику мутантного варіанта гена MTHFR є:
- антифосфоліпідний синдром
- підвищений рівень гомоцистеїну крові (гипергомоцистеинемия), серцево-судинні захворювання (зокрема, ішемічна хвороба серця (ІХС) та інфаркт міокарда), атеросклероз, атеротромбоз
- хіміотерапія раку до або в процесі вагітності
- сімейна схильність до пренатальної смерті плоду і ускладнень вагітності, що призводить до вроджених вад розвитку: дефектів нервової системи плоду, аненцефалії, деформації лицьового скелета (вовча паща, заяча губа)
- поліпоз кишечника, колоректальна аденома при вживанні алкоголю, рак прямої кишки
- сімейна схильність до онкологічних захворювань, наявність мутацій генів BRCA
- цервікальна дисплазія, особливо в поєднанні з папілловірусной інфекціями
II. Мутація в гені фактора згортання V (FV Leiden)
Фактор V згортання крові (коагуляційний фактор) - це високомолекулярний білок, що відповідає за утворення фібрину - кінцевого продукту реакції згортання крові. Особливістю системи згортання крові є гармонійне поєднання комплексу реакцій, що дозволяє організму ефективно впоратися з кровотечею і не допустити тромбування судин там, де кровотечі немає. Важливим моментом антикоагуляційного каскаду є обмеження тромбоутворення спеціалізованим ферментом- активованим протеїном С (АРС). У нормальному стані протеїн С інактивує фактор V. захищаючи організм від надмірної коагуляционной активності факторів згортання, але лейденська мутація надає стійкість активній формі фактора V до розщеплюється дії протеїну С, що призводить до гіперкоагуляції. Відповідно, ризик утворення тромбів підвищується. У звичайному стані у носія лейденської мутації може і не бути тромбозів. Тромбози розвиваються при наявності додаткових факторів ризику: вагітності, прийому гормональних контрацептивів, підвищення рівня гомоцистеїну, мутацій MTHFR і гена протромбіну, антифосфоліпідних антитіл.
Під час вагітності, самої по собі є станом, що збільшує ризик тромбозів в 5-6 разів, наявність лейденської мутації підвищує ймовірність розвитку цілого ряду ускладнень: невиношування вагітності на ранніх термінах (ризик підвищується в 3 рази), недорозвинення плоду, пізнього токсикозу (гестозу) , фетоплацентарної недостатності. Найчастіше у жінок з лейденської мутацією виявляються тромбози в плаценті, що і є причиною підвищеного ризику розвитку всіх перерахованих вище ускладнень.
Крім того, наявність мутації Лейден підвищує ризик первинних і рецидивуючих венозних тромбозів, по крайней мере, в 3-6 разів і призводить до артеріальним тромбоемболій, інфаркту міокарда та інсульту.
Важливо відзначити, що гомоцистеїнемії сама по собі призводить до розвитку резистентності до АРС, тому таке поєднання стає особливо небезпечним. Крім того, поєднання лейденської мутації з мутацією гена протромбіну G2021ОА зустрічається частіше, ніж цього можна було б очікувати при випадковому розподілі. Все це вказує на важливість досить повного обстеження пацієнта при підозрі на наявність тромбофіліческіе стану.
Показаннями для направлення на діагностику мутантного варіанта гена MTHFR є:
- венозний тромбоз, розвиток тромбоемболічних захворювань у молодому віці; рецидивний характер тромбоемболізм
- серцево-судинні захворювання в сімейному анамнезі
- замісна гормонотерапія, прийом гормональних контрацептивів
- невиношування вагітності, фетоплацентарна недостатність
- внутрішньоутробна загибель плода, токсикоз, затримка розвитку плода, відшарування плаценти
- передопераційна підготовка пацієнтів до великих порожнинних (міома матки, кесарів розтин, кісти яєчників та ін.)
III. Мутація в гені фактора згортання II (протромбін G 20210 А)
Мутація гена протромбіну G2021 ОА характеризується підвищенням рівня протромбіну сироватки, приводячи до стану «гіперкоагуляції», відображає в трикратне збільшення ризику венозного тромбозу для будь-якого віку і обох статей. Дана мутація пов'язана з високим ризиком тромбозів не тільки в периферичних венах і венах головного мозку, але і в артеріях, підвищуючи ризик розвитку ішемічних інсультів та ішемічної хвороби серця в 1,3 рази особливо серед молодих людей (<55 лет) и женщин. Этот риск далее увеличивается при сопутствующем наличии мутации F5 Лейдена и таких тромботических факторов риска, как оральные контрацептивы, неподвижность, беременности и послеродовый период, курение (при наличии генотипа G20210A повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз).
Найбільш частими ускладненнями при вагітності є виникнення мікротромбозів, що призводять до викиднів в першому триместрі. Так само мутація G20210A часто зустрічається в поєднанні з лейденської мутацією і є фактором ризику всіх ускладнень, пов'язаних з мутацією F5 Leiden (невиношування вагітності фето-плацентарна недостатність, внутрішньоутробна загибель плода, гестози, затримка розвитку плода, відшарування плаценти). Поєднання лейденської мутації з мутацією гена протромбіну G20210A зустрічається частіше, ніж цього можна було б очікувати при випадковому розподілі.
За останніми даними наявність одночасно декількох генетичних маркерів (MTHFR С677Т, FV Leiden, G20210A) значно впливає на зростання ризику розвитку тромболітичних ускладнень, ніж в разі носійства тільки однієї з цих мутацій. При поєднанні декількох дефектів відзначається підвищення ризику тромбофілії для пацієнток з синдромом втрати плода до 55,7%, в групі ранніх викиднів-55,6%, групі пізніх викиднів-62,3%, для ранніх преембріональних втрат-39,3% (для порівняння: при наявності тільки мутації протромбіну значення в групі ранніх і пізніх викиднів становлять 4,2% і 3,0% відповідно).
Поєднання декількох мутацій
Поєднання лейденовской мутації FV і термолабільної мутації MTHFR збільшує ризик розвитку венозних тромбозів в 8 разів.
При супутньому прийомі оральних контрацептівов- до 30 разів.