Трансплантація кісткового мозку (ТКМ) - метод лікування тяжких гематологічних, онкологічних і деяких непухлинних захворювань, при якому хворому після ерадикації (знищення) кістковомозкового кровотворення в результаті впливу надвисоких доз цитостатиків і (або) променевої терапії вводиться донорський або власний кістковий мозок, взятий до початку хіміо- та (або) променевої терапії. Застосування ТКМ істотно розширює можливості і покращує результати лікування багатьох важких захворюванні. В даний час в світі щорічно проводиться більше 10000 операцій, а п'ятирічна безрецидивної виживаність хворих після ТКМ досягає 50-80%.
Перші повідомлення про лікувальному застосуванні кісткового мозку відносяться до 90-м рр. XIX ст. коли одночасно в декількох країнах був використаний екстракт кісткового мозку для лікування гематологічних захворювань. Протягом наступних 50 років неодноразово робилися спроби лікування захворювань системи крові за допомогою перорального, внутрикостного, внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення кісткового мозку, проте всі вони не виходили за рамки клінічних експериментів.
Інтенсивні розробки та наукове обгрунтування трансплантації кісткового мозку (ТКМ) почалися відразу ж після закінчення другої світової війни, що пов'язано із застосуванням ядерної зброї в Хіросімі і Нагасакі. У 1950 р було встановлено, що внутрішньовенне введення суспензії клітин селезінки після летальної дози опромінення призводить до відновлення нормального кровотворення і виживання тварин. В середині 50-х рр. були успішно виконані аутологічні ТКМ, однак перші алогенних ТКМ принесли гнітючі результати: тривале приживлення аллогенного кісткового мозку відзначалося менш ніж у 1% хворих. Лише до кінця 60-х рр. після розробки адекватних методів заготівлі та зберігання кісткового мозку, відкриття системи HLA і розшифровки її значення в приживлення аллотрансплантата, вирішення питань профілактики і лікування реакції "трансплантат проти господаря" (РТПХ), стало можливим широке застосування ТКМ в клінічній практиці.
Розрізняють два основних види ТКМ: алогенну (АлТКМ), при якій хворому вводиться кістковий мозок донора; аутологічну (АТКМ), коли пацієнт отримує свій кістковий мозок, взятий до початку хіміо і (або) променевої терапії. Різновидом АлТКМ є сінгенная трансплантація - ТКМ від однояйцевого близнюка. З середини 80-х рр. використовується ще один метод - трансплантація стовбурових кровотворних клітин (ТСКК), заготовлених за допомогою клітинних сепараторів. Більш ніж тридцятирічний досвід клінічного застосування ТКМ дозволив розробити детальні показання до проведення того чи іншого виду трансплантації:
Основні показання до ТКМ
Показання до алогенних ТКМ
Показання до аутологічної ТКМ
Гострий нелімфобластний лейкоз (перша ремісія)
Гострий лімфобластний лейкоз (друга ремісія або перша ремісія при наявності факторів ризику)
Хронічний мієлолейкоз в розгорнутій стадії
мієлодиспластичний синдром
Важка апластична анемія
Важкі вроджені комбіновані імунодефіцити
важкі гемоглобинопатии
хвороби накопичення
Лімфогранулематоз (друга ремісія або перша ремісія при наявності факторів ризику)
Злоякісні неходжкінські лімфоми високого ступеня злоякісності (друга або перша ремісія при наявності факторів ризику)
мієломна хвороба
Деякі солідні пухлини (нейробластома, саркома Юінга, рак молочної залози, яєчок, яєчників, дрібноклітинний рак легені)
Незважаючи на високу ефективність, АлТКМ має ряд недоліків. По-перше, гістосумісності донори є не більше ніж у 10-15% пацієнтів. По-друге, навіть при сумісності по HLA-системі у 40-60% хворих розвивається РТПХ, яка призводить до летального результату 30-50% з них. Крім того, на тлі РТПХ різко зростає ризик розвитку важких інфекційних ускладнень, насамперед цитомегаловирусного пневмонита, який супроводжується 60-80% -ої летальністю. Впровадження в трансплантологію моноклональних антитіл дозволяє в більшості випадків запобігти виникненню РТПХ. однак при цьому різко підвищується частота рецидивів, що пов'язано з відсутністю реакції "трансплантат проти лейкозу".
Проведення АТКМ має ряд переваг перед АлТКМ:
- відсутність необхідності пошуку гістосумісності донора.
- відсутність РТПХ;
- більш швидке відновлення імунологічного статусу
У зв'язку з цим при гемобластозах без поразки кісткового мозку, перш за все лимфогранулематозе (ЛГМ) і злоякісних неходжкінських лімфомах (ЗНЛ), методом вибору є АТКМ. У той же час, оскільки при АТКМ можлива контамінація кісткового мозку пухлинними клітинами і відсутня антілейкеміческое дію РТПХ. у хворих з ЛЕЙКЕМІЧНИХ гемобластозами АТКМ призводить до значно більшій частоті рецидивів, ніж АлТКМ. Використання моноклональних антитіл і деяких цитостатиків (мафосфаміда, 4-гідропероксіціклофосфаміда) для очищення кісткового мозку від резидуальних пухлинних клітин in vitro суттєво зменшує частоту рецидивів і наближає результати АТКМ до АлТКМ. При застосуванні методів очищення кісткового мозку АТКМ високоефективна і при лейкемічних гемобластозах, перш за все гострих лейкозах. Використання ТСКК, широко почалося в останні роки, має ряд переваг. Найбільш істотними є:
- можливість виконання при фіброзі кісткового мозку внаслідок хіміо- і променевої терапії;
- менша, ніж при ТКМ, ймовірність контамінації периферичної крові пухлинними клітинами;
- відсутність необхідності в загальній анестезії при заготівлі стовбурових кровотворних клітин.
У зв'язку з обмеженим числом споріднених гістосумісності донорів у хворих, які потребують АлТКМ, в лікувальну практику активно впроваджується АлТКМ від гістосумісності неспоріднених донорів. Для цих цілей в Північній Америці і Західній Європі створені реєстри потенційних донорів кісткового мозку, що налічують сотні тисяч людей. Кількість АлТКМ від неспоріднених донорів в даний час не перевищує 500 на рік, однак цей метод все ширше використовується в клініці.
Можна виділити 6 етапів ТКМ:
- предтрансплантаціонную підготовку;
- ексфузію кісткового мозку;
- фракціонування та кріоконсервації кісткового мозку;
- кондиціонування;
- реінфузію кісткового мозку;
- відновлення кістковомозкового кровотворення.
1 етап. Предтрансплантаціонная підготовка. Основна мета - визначення протипоказань у хворих, що мають показання до ТКМ. Для цього проводиться комплекс функціональних і морфологічних досліджень основних органів і систем.
Хворий, який готується до ТКМ, повинен відповідати наступним вимогам:
- вік - менше 45 років при АлТКМ і менше 55 років при АТКМ (при мієломної хвороби - до 60 років);
- гарне загальносоматичні стан (індекс ВООЗ 0-1);
- збережені функції печінки (нормальний рівень білірубіну і трансаміназ), нирок (нормальний рівень креатиніну), серця (фракція викиду лівого шлуночка, за даними ехокардіографії, - не менше 70% від вікової норми), легких (показники функції зовнішнього дихання не нижче 70% від вікової норми);
- відсутність вогнищ інфекції.
- протоколи з використанням тільки цитостатиків (миелосан - в сумарній дозі 16 мг / кг, циклофосфан -120 мг / кг, вепезід - в дозі 30 мг / кг та ін.).
- комбінована хіміопроменева терапія (наприклад, циклофосфан в сумарній дозі 120 мг / кг + опромінення всього тіла одномоментно або фракційно в сумарній дозі від 5 до 14 Гр).
- тотальне опромінення всього тіла в дозі 13-17,5 Гр.
5 етап. Реінфузія кісткового мозку. Через 24-48 год після закінчення кондиціонування внутрішньовенно (через центральний катетер, імплантований перед початком кондиціонування) вводиться нативний (при АлТКМ) або розморожений (при АТКМ) кістковий мозок.
6 етап. Відновлення кістковомозкового кровотворення. Це складний і тривалий період (в середньому від 3 до 6 тижнів). Приживлення кісткового мозку контролюється проведенням стернальних пункцій і трепанобиопсии. Одночасно у хворих після АлТКМ проводяться профілактика і лікування РТПХ. Даний етап характеризується розвитком глибокої нейтропенії, тромбоцитопенії та високим ризиком ускладнень, перш за все інфекційних і геморагічних. Якщо індукована кондиціонуючим лікуванням схильність до тромбоцитопенії у спеціалізованому відділенні міелотрансплантаціі носить зазвичай організаційний характер (заготівля тромбоконцентрату), то інфекційні ускладнення на тлі нейтропенії надзвичайно небезпечні.
Незважаючи на використання потужних антибактеріальних препаратів, у значної кількості пацієнтів виникають загрозливі для життя інфекції, розвиток яких найчастіше починається на 10-14-й день після реінфузії кісткового мозку і в середньому триває до 21-35 днів. Інфекційні ускладнення пов'язані з розвитком постцітостатіческого агранулоцитозу (кількість нейтрофілів <0,5*10 9 /л); при этом угрожающие жизни инфекционные осложнения обычно возникают при нейтропении <0,1*10 9 /л. Нейтропеническая фаза, как правило, связана с периодом максимального повреждения слизистой желудочно-кишечного и респираторного тракта. Первое клиническое проявление инфекционных осложнений - лихорадка, причем только у 40% больных удается выяснить ее генез.
Найбільш важким інфекційним ускладненням є сепсис. Збудниками грам-негативної сепсису зазвичай бувають ентеробактерії і синьогнійна паличка. Основний шлях інфікування при цьому - надходження мікробів через пошкоджену слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. З грам-позитивних мікроорганізмів збудником інфекційних ускладнень часто є епідермальний стафілокок, джерелом якого нерідко служать підключичні катетери. До локалізованим інфекцій відносяться ураження слизових оболонок (мукозити), які нерідко мають змішаний (грибково-вірусно-бактеріальний) генез, і пневмонії, які найчастіше викликаються золотистим стафілококом. Грам-негативна флора найчастіше призводить до розвитку інфекцій періанальної області і промежини. При тривалій нейтропенії різко зростає частота грибкової інфекції, яка виявляється у 1/3 хворих, особливо часто після ТКМ у хворих на гострі лейкози і апластичну анемію. До найбільш частих збудників відносяться грибки роду Candida і Aspergilla. Локалізовані форми грибкової інфекції лікуються досить ефективно, проте інвазивні мікози практично завжди закінчуються летальним результатом.
До вірусним агентам, що викликають ускладнення після ТКМ, відносяться віруси Herpes simplex і Herpes zoster, а також цитомегаловірусна (CMV) інфекція. Клінічно вірусні ураження зазвичай проявляються ураженням слизової порожнини рота (мукозиту) або ентеритом. Найбільш прогностично несприятливі вірусні ускладнення у вигляді інтерстиціального пневмоніт, що супроводжується 80-90% летальністю, виникають при CMV-інфекції. Серед інших можливих причин інфекційних ускладнень слід відзначити інкапсульовані мікрооргауізми і найпростіші (пневмоциста).
Поряд з геморагічними і інфекційними ускладненнями після ТКМ можливий розвиток віно-оклюзійної хвороби (ВОБ), частота якої становить близько 5% після АТКМ і до 10-15% - при АлТКМ. Розвиток ВОБ частіше спостерігається у хворих з попередніми порушеннями функції печінки, а також при застосуванні деяких цитостатиків в режимах кондиціонуючий терапії. Основні прояви ВОБ зводяться до наростаючої гепатомегалії, жовтяниці і асцит. Спіронолактони, глюкокортикоїди і салуретики малоефективні тому летальність від ВОБ досягає 50%.
Після приживлення кісткового мозку і відновлення кістковомозкового кровотворення хворі, яким виконана АТКМ, можуть бути виписані із стаціонару під динамічне спостереження гематолога. Після АлТКМ в цей час можливий розвиток важких ускладнень, найбільш небезпечним з яких є РТПХ. Гостра РТПХ розвивається зазвичай протягом перших 100 днів після АлТКМ і характеризується ураженням шкіри, шлунково-кишкового тракту і печінки. Ступінь вираженості гострої РТПХ різна: клінічні прояви її варіюють від незначно вираженої макулопапулезной висипу, субклинического підвищення рівня білірубіну і нечастого рідкого стільця до генералізованої еритродермії з утворенням булл і десквамацією епітелію, резчайшей жовтяниці, профузного проносу і кишкової непрохідності.
Профілактика і лікування РТПХ проводяться за допомогою імуносупресорів (циклоспорину А, метотрексату, преднізолону), проте летальність залишається високою (30-50%). Хронічна РТПХ частіше виникає у хворих після гострої РТПХ, але може розвинутися і первинно. При хронічній РТПХ вражаються ті ж органи, що і при гострій РТПХ, а також легкі, кістково-м'язова система, слизові оболонки порожнини рота, очі. Ступінь вираженості варіює від легкого кон'юнктивіту і субклінічних порушень функції печінки до фатальних ускладнень. Найбільш ефективними для лікування хронічної РТПХ, як і при гострій РТПХ, є глюкокортикоїди, циклоспорин А і метотрексат.
Незважаючи на можливість численних важких ускладнень, ТКМ і ТСКК є методами вибору при багатьох захворюваннях системи крові, оскільки дають кращі результати, ніж традиційне лікування. Так при резистентної до рутинних методів лікування важкої апластичної анемії, що супроводжується практично 100% летальністю, після АлТКМ 5-річна безрецидивної виживаність досягає 60-80%.
Порівняльні результати хіміотерапії і ТКМ (п'ятирічна безрецидивної виживаність в% за даними Європейської групи трансплантації кісткового мозку).
За даними Міжнародного регістра трансплантації кісткового мозку ймовірність 5-річної безрецидивної виживаності після АлТКМ в середньому в 3 рази вище, ніж у хворих ОЛ при стандартній поліхіміотерапії. Результати ТКМ багато в чому залежать від своєчасності її проведення.
При проведенні АлТКМ при ХМЛ у хронічній фазі ймовірність 5-річної безрецидивної виживаності в середньому в 5 разів вище, ніж у хворих в владний криз.
ТКМ розглядається як ефективний метод лікування при ураженнях іонізуючим випромінюванням. При цьому, однак, необхідно враховувати цілий ряд особливостей, пов'язаних з радіаційними ураженнями кісткового мозку. Досвід надання допомоги учасникам ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС показав обмежені можливості АлТКМ при гострої променевої хвороби. У зв'язку з цим значно перспективнішою видається заготовка аутологичного кісткового мозку у груп з підвищеним ризиком променевих ушкоджень для проведення у них АТКМ в разі потреби.
Таким чином, ТКМ розширює можливості лікування при гемобластозах, непухлинних гемопоетичних дисплазиях і солідних пухлинах. Ступінь ризику ТКМ може бути зменшена при адекватному підборі хворих і суворому обліку протипоказань.
Подальші перспективи і поліпшення результатів ТКМ пов'язані:
- зі збільшенням кількості АТКМ з очищенням кісткового мозку;
- збільшенням кількості АлТКМ від гістосумісності неспоріднених донорів;
- розширенням сфери застосування ТСКК;
- використанням ростових факторів (гранулоцитарний, грануломоноцітарнийколонієстимулюючий колониестимулирующие фактори, інтерлейкіни 3 та 6) для зменшення тривалості цитопении і зниження частоти інфекційних ускладнень після ТКМ;
- з використанням біологічних препаратів (альфа-інтерферон, інтерлейкін-2) для зменшення частоти рецидивів після ТКМ.
см. також Мієлопроліферативні і мієлодиспластичні порушення
Популярне:
ЛІКУВАННЯ ЖІНОЧИХ ЗАХВОРЮВАНЬ nbspnbspnbspnbspnbspnbspnbspnbsp ЛІКУВАННЯ СУГЛОБІВ nbspnbspnbspnbspnbspnbspnbspnbsp ЛІКУВАННЯ ЗУБОВ
Енциклопедія лікаря - це цікаво:
